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金納米粒子在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的運(yùn)用
金納米粒子潛在的細(xì)胞毒性是制約其臨床應(yīng)用的一個(gè)重要原因，下面是小編搜集的一篇關(guān)于金納米粒子在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的運(yùn)用探究的論文范文，供大家閱讀借鑒。
金是典型的惰性元素，由金制成的歷史文物能夠保留幾千年的燦爛光澤不變色，如圖1所示.金被廣泛使用于珠寶、硬幣和電子器件等方面.目前，20nm厚的金薄膜已用在辦公室的窗戶上，因?yàn)樗軌蛟趥鬏敶罅靠梢姽獾耐瑫r(shí)有效地反射紅外光線，并吸收光的熱量.因金納米粒子具有很好的穩(wěn)定性、易操作性、靈敏的光學(xué)特性、易進(jìn)行表面修飾以及良好的生物相容性，使其廣泛應(yīng)用于食品安全檢測(cè)、環(huán)境安全檢測(cè)和醫(yī)學(xué)檢測(cè)分析等領(lǐng)域[1-4].金納米粒子尺寸范圍為1nm~100nm.圖2(a)為50nm的金納米棒，(b)為二氧化硅包覆的金納米顆粒，其中扇形金納米粒子尺寸比較小，被二氧化硅包覆后的納米粒子尺寸大約140nm,(c)為50nm的金納米籠[5].由于其比較微小的結(jié)構(gòu)，這些顆粒比小分子更能積聚在炎癥或腫瘤增長部位.具有高效的光轉(zhuǎn)熱屬性的金納米顆粒，可以被應(yīng)用于特異性地消融感染或患病組織.因金納米顆粒具有吸收大量X射線的能力，而被用于改善癌癥放射治療或CT(計(jì)算機(jī)斷層掃描)診斷成像.另外，金納米粒子可以屏蔽不穩(wěn)定的藥物或難溶造影劑，使之有效傳遞到身體各個(gè)部位.
1金納米粒子在加載藥物方面的應(yīng)用
1.1金納米粒子可作為內(nèi)在藥制劑
金基療法有著悠久的歷史，這是金自然的優(yōu)異性能以及其神秘效應(yīng)引起的藥效應(yīng)用.金基分子化合物已被發(fā)現(xiàn)可以顯著限制艾滋病病毒的生長[6].目前，搭載藥物的金納米粒子常用于靶向癌細(xì)胞[7].將放射性金種子植入腫瘤中，對(duì)其內(nèi)部進(jìn)行放射療法，實(shí)現(xiàn)近距離放射治療[7].直徑非常小的金納米顆粒(小于2nm)能夠滲透到細(xì)胞和細(xì)胞區(qū)室(如細(xì)胞核)[8].金納米顆粒與其無毒的較大尺寸的表面修飾試劑[8],有殺菌和殺死癌細(xì)胞的功效，并有誘導(dǎo)細(xì)胞氧化的應(yīng)激能力，促使損傷的線粒體和DNA相互作用.
最近，人們發(fā)現(xiàn)，納米金(直徑5nm)表現(xiàn)出抗血管生成性質(zhì)(抑制新血管的生長).這些納米顆�？蛇x擇性結(jié)合肝素糖蛋白內(nèi)皮細(xì)胞，并抑制它們的表面活性.因?yàn)樯鲜黾{米金的大小和生物分子或蛋白質(zhì)差不多，在生理過程中，它們也可以相互修飾或作用，尤其在細(xì)胞和組織內(nèi).最近，El-Sayed和他的同事針對(duì)惡性生長與分裂的細(xì)胞核，已探索出微分細(xì)胞質(zhì).
通過將金納米粒子聚集于細(xì)胞表面，從而認(rèn)識(shí)到整合肽序列(細(xì)胞質(zhì)交付)和核內(nèi)蛋白(核周交付)，并通過金納米顆粒選擇性地靶向惡性細(xì)胞，他們已證明凋亡效應(yīng)(DNA的雙鏈斷裂).另外，使用類似的研究策略，已發(fā)現(xiàn)金納米粒子可選擇性地發(fā)揮抗增殖和放射增敏效應(yīng).
1.2基于金納米粒子的光熱療法
光熱療法是金納米粒子在醫(yī)療上的核心應(yīng)用[9].納米金吸收光能將其轉(zhuǎn)換為熱量并被用于破壞癌細(xì)胞和病毒的能力，是一個(gè)令人著迷的屬性.因此，激光曝光過的金納米粒子無須結(jié)合藥物可直接作為治療劑.金納米粒子能高效吸收近紅外區(qū)的電磁波，且在生物液體和組織中的衰減是極小的.在近紅外區(qū)域曝光過的金納米粒子，可滲透于高深度組織中進(jìn)行光熱醫(yī)療.金納米粒子和經(jīng)典光敏劑之間的差異是前者產(chǎn)生熱量而后者照射時(shí)產(chǎn)生單線態(tài)氧，金納米粒子產(chǎn)生的熱量能破壞不良細(xì)胞.另外，金納米粒子具有強(qiáng)的吸收能力，生物相容性好，能高效吸收具有較長波長的分子和藥物等.這些屬性使得金納米粒子有望通過光熱治療癌癥和各種病原性疾病.金/二氧化硅納米殼，是第一批經(jīng)過光熱光譜分析，并應(yīng)用于治療上的納米粒子.此納米核殼結(jié)構(gòu)以二氧化硅為核心，以金為殼，其可調(diào)諧的消光能力取決于二氧化硅的尺寸和金殼厚度.
在近紅外光照射下，納米殼已被用于靶向各種癌細(xì)胞，現(xiàn)已有成功地在體內(nèi)治療癌癥的動(dòng)物模型.盡管納米核殼合成相對(duì)容易，也具有期望的電漿性質(zhì)，然而被包覆后的納米顆粒比較大(約130nm)，此大小阻礙從腫瘤組織中消除它們，因此可能會(huì)降低它們的應(yīng)用率.相比而言，金納米棒容易制備，電漿吸收可調(diào)，且在尺寸上比金硅納米核殼小.因此，金納米棒已被用于侵入細(xì)胞成像[10],并用于燒蝕小鼠結(jié)腸癌腫瘤和鱗狀細(xì)胞腫瘤[11-12].El-Sayed和他的同事[12]首次將金納米棒用于體內(nèi)光熱癌癥治療，其結(jié)果證明金納米棒能夠抑制腫瘤生長，而且在許多情況下，金納米棒靶向腫瘤，且能夠被其完全吸收(見圖3).
最近，Bhatia等研究人員進(jìn)一步證明了金納米棒在體內(nèi)的治療功效，他們發(fā)現(xiàn)：通過X射線計(jì)算機(jī)斷層攝影，觀察到PEG包覆的單個(gè)靜脈內(nèi)劑量金棒能夠靶向小鼠腫瘤部位，該發(fā)現(xiàn)對(duì)后續(xù)的高效光熱治療起到指導(dǎo)作用.
1.3金納米粒子作為藥物運(yùn)載工具
探索性地將金納米顆粒用于藥物輸送，有以下原因：(1)高比表面積的金納米顆粒提高了藥物加載量，增強(qiáng)了其溶解性和裝載藥物的穩(wěn)定性;(2)功能化金納米粒子與靶向配體絡(luò)合，提高了其治療效力，并減少了副作用;(3)多價(jià)的金納米顆粒與受體細(xì)胞或其他生物分子的相互作用比較強(qiáng);(4)能攜帶游離藥物靶向腫瘤組織，增強(qiáng)藥效;(5)具有生物選擇性，讓納米級(jí)藥物優(yōu)先靶向腫瘤部位，增強(qiáng)滲透性.基于以上因素，金納米顆粒被廣泛應(yīng)用于生物傳感、藥物輸送以及治療癌癥等領(lǐng)域(見圖4).
1.3.1分區(qū)加載(圖4a-b)所制備的金納米顆粒表面包覆有單層或雙層指示劑，可用作抗聚集的穩(wěn)定劑或在某些情況下作為形狀導(dǎo)向劑.金納米顆粒表面包覆的單層或雙層指示劑可以視為一薄層有機(jī)溶劑，能夠從中區(qū)識(shí)別疏水性藥物，由于這些原因，單層或雙層指示劑可以更有效加載藥物并隨后在病變部位釋放.例如，包覆金納米棒的表面活性劑(十六烷基三甲基溴，CTAB)，其雙層厚度大約為3nm.Alkilany和同事制備的球形納米金，包覆其表面的單層聚合物有兩個(gè)疏水區(qū)域(內(nèi)部)和親水性區(qū)域(外部).包覆納米顆粒表面的聚合物，其疏水區(qū)域是用于加載疏水性藥物，其親水性區(qū)域用于穩(wěn)定水介質(zhì)中的納米顆粒.Rotello等人研究結(jié)果表明，納米顆粒能夠與細(xì)胞膜相互作用，不需要納米顆粒進(jìn)入細(xì)胞，便可以進(jìn)行分區(qū)加載疏水性藥物，且能在病變部位釋放藥物[24].
1.3.2通過表面絡(luò)合加載(圖4c-e)硫醇和胺與金表面的親合性是起源于表面絡(luò)合加載方法.通過Au-S或Au-N鍵形成，硫醇或游離胺可攜帶藥物固定到金納米粒子表面，且硫醇或游離胺的原始結(jié)構(gòu)不影響所加藥物的內(nèi)在活性.DNA加載藥物修飾于金納米顆粒表面也是使用了表面絡(luò)合加載方法.該有效加載藥物則可以通過各種方式釋放.例如，在較弱的Au-N鍵作用下，擴(kuò)散到細(xì)胞膜釋放;通過打破Au-S鍵或熔化納米顆粒，借助光熱效應(yīng)觸發(fā)硫醇交換或外部釋放.值得注意的是，藥物絡(luò)合到金表面會(huì)影響其釋放曲線的性質(zhì).如果是巰基藥，需通過簡單的藥物擴(kuò)散釋放.事實(shí)上，涉及Au-S鍵的形成，往往需要外部的幫助刺激釋放，如硫醇交換或外部光照射.因Au-N鍵比Au-S鍵弱得多，因此在使用胺的情況下，其藥物釋放擴(kuò)散相對(duì)比較容易.這種表面絡(luò)合加載方法的明顯優(yōu)勢(shì)是通過在納米顆粒表面鍍金，使其實(shí)現(xiàn)連接或釋放藥物，且可以通過簡單的熒光顯微鏡監(jiān)測(cè)(如藥物熒光)或表面增強(qiáng)拉曼光譜(SERS)觀測(cè)鍍金納米顆粒的加載和藥物釋放過程.當(dāng)熒光團(tuán)被連接到納米級(jí)金表面，熒光淬滅能觀察到供體的能量或電子(熒光團(tuán))轉(zhuǎn)移到受體(金芯)的過程[13].這就意味著通過監(jiān)測(cè)熒光強(qiáng)度的反向變化或提高熒光信號(hào)監(jiān)測(cè)裝載藥物釋放到溶液或細(xì)胞的過程.此表面絡(luò)合加載方法可實(shí)現(xiàn)選擇性且高效地加載或釋放藥物，能夠輔助激光進(jìn)行光熱治療.
1.3.3吸附加載(圖4f)金納米顆粒絡(luò)合或耦合的官能團(tuán)能被用于治療領(lǐng)域.在某些情況下，一些官能團(tuán)攜帶藥物吸附于金納米顆粒表面，使得金納米粒子鈍化.例如，Wheate和同事將HS-PEG-COOH的羧酸部分吸附到金納米粒子表面，得到復(fù)雜的鉑抗癌劑，并制備出鉑-拴系的金納米顆粒殺死肺癌和結(jié)腸癌細(xì)胞.另一個(gè)例子，Mirkin和同事通過將含羧酸的前體藥物形成酰胺并功能化單鏈DNA,使其吸附于金納米球表面，此功能化納米金能夠進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，且能將鉑(Ⅳ)還原成鉑(II)釋放活性順鉑，基于此發(fā)展了一個(gè)強(qiáng)大的抗癌藥物.Rothrock和同事將金納米顆粒終端吸附的胺釋放一氧化氮(NO)供體分子，從而使血管舒張.同時(shí)，Rothrock和同事將抗癌藥物(5-氟尿嘧啶)的終端羧酸吸附于金納米粒子表面，通過紫外光照射，在感光條件下觀察到切割連接器釋放藥物的過程.
1.3.4通過層-層組裝加載(圖4g)在水溶液中合成的金納米顆粒表面電荷非常密集，因此可以通過靜電結(jié)合或?qū)?層組裝，將帶電荷的藥物吸附于金納米粒子表面.最好的例子是通過靜電結(jié)合，將核酸(DNA或RNA)修飾于金納米粒子表面.DNA或siRNA分子帶有較強(qiáng)的負(fù)電荷，與金納米粒子表面的陽離子結(jié)合后修飾于金納米粒子表面.在此需要特別指出：層-層組裝是補(bǔ)充帶電聚合物，但也使它們之間產(chǎn)生了非常強(qiáng)烈的排斥作用，這可能阻礙有效載荷釋放.為了克服這個(gè)問題，可以調(diào)節(jié)溶液的pH值，使得配體修飾的金納米顆粒表現(xiàn)出凈正電荷，從而實(shí)現(xiàn)從陽離子納米顆粒表面上離解或釋放附著的DNA或RNA.
1.3.5裝入納米粒子內(nèi)加載(圖5)利用金納米粒子具有大的比表面積特性，可將其空心金納米結(jié)構(gòu)作為容器裝載藥物分子，例如金納米籠和空心納米金殼是首選藥物容器，在醫(yī)療領(lǐng)域廣泛應(yīng)用.金納米籠已被用來建立一個(gè)“智能”控釋藥物遞送系統(tǒng)，其外籠由致密熱敏聚合物合成的藥物分子被包封在金納米立方體的中空內(nèi)部和表面，在無熱刺激條件下，聚合物殼能防止藥物釋放.由于金納米立方體是優(yōu)異的近紅外光光子吸收劑，通過吸收近紅外光光子能量，它們能夠有效釋放負(fù)載，將熔融的熱敏性聚合物暴露于立方體壁孔之外，并釋放藥物.“智能”聚合物附著在金硫醇立方體的內(nèi)表面，藥物從內(nèi)向外擴(kuò)散到水介質(zhì)中(見圖5)，此例子突出表現(xiàn)了納米金殼的優(yōu)越性，即具有消光、體積小和內(nèi)部中空的優(yōu)勢(shì)，也證明了使用光觸發(fā)納米顆粒和聚合物納米粒子釋放是可行的.
2金納米粒子作為運(yùn)載藥物的穩(wěn)定劑
2.1金納米粒子作為穩(wěn)定劑輸送脂質(zhì)體
金納米粒子除了具有加載藥物的潛力之外，也被用于穩(wěn)定輸送藥物載體，如穩(wěn)定輸送脂質(zhì)體和微膠囊.脂質(zhì)體已被廣泛應(yīng)用于藥物載體，然而它們的抗融合穩(wěn)定性差，且血漿和其他器官限制其釋放，因此其應(yīng)用與發(fā)展受到了限制[14].Granick和同事研究了納米顆粒穩(wěn)定輸送磷脂脂質(zhì)體的效果，通過確鑿的證據(jù)，證明了借助熒光和量熱測(cè)量儀器可觀測(cè)到納米粒子穩(wěn)定輸送凝膠脂質(zhì)體的現(xiàn)象，即通過增加幾十度溫度，納米顆粒的相變部位吸附著并穩(wěn)定輸送凝膠脂質(zhì)體，由于只有25%的納米粒子外表面被脂質(zhì)體占用，該納米顆粒改進(jìn)了脂質(zhì)體的穩(wěn)定性，沒有任何泄漏有效載荷.Rotello和同事制備出了具有凈負(fù)電荷的油包水滴，并組裝帶正電荷的金納米顆粒(直徑約為2nm)，通過靜電相互作用，該顆粒修飾于液滴的外表面.
通過添加“架橋”蛋白，誘導(dǎo)納米顆粒排斥液滴表面.他們的策略達(dá)到的目標(biāo)是金納米粒子與液體、蛋白間作用，大大增加了脂質(zhì)膠囊的穩(wěn)定性[14].研究人員使用金納米粒子和其終端羧酸官能團(tuán)來穩(wěn)定陽離子脂質(zhì)體，通過pH值調(diào)節(jié)促使它們結(jié)合.中性條件下(pH值約7.0)，羧酸基團(tuán)去質(zhì)子化，與陽離子脂質(zhì)體間形成比較強(qiáng)的靜電相互作用.在溫和的酸性條件下(pH約4.5~5.5)，如細(xì)胞和溶酶體內(nèi)部，羧酸的主要部分被質(zhì)子化，從而誘導(dǎo)納米顆粒從脂質(zhì)體表面解離，并引發(fā)脂質(zhì)體的融合和隨后的藥物釋放.另外，金納米粒子穩(wěn)定的脂質(zhì)體被用于選擇性地對(duì)感染的位點(diǎn)釋放抗菌藥.功能化金納米粒子殼聚糖被用來穩(wěn)定脂質(zhì)體，并能阻止溶液中納米粒子的聚集[15].納米粒子穩(wěn)定的脂質(zhì)體接近細(xì)菌時(shí)，細(xì)菌毒素引起的孔隙形成脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)，有利于釋放其有效載荷[15].
2.2金納米復(fù)合材料輸送藥物的應(yīng)用
最近，一些研究人員對(duì)金納米顆粒進(jìn)行包覆或摻入其他類型材料，來制造含金裝置的藥物輸送劑[16-17].例如，Perera等人發(fā)展了ZnMOS4包覆金納米粒子的核殼結(jié)構(gòu)(見圖6)，將此用作細(xì)胞解毒藥物載體，能用于治療Cu2+污染引起的威爾遜氏病[16].Ge等研究人員發(fā)展了Ce包覆的金納米團(tuán)簇(Au/Ce)，用作藥物載體，主動(dòng)靶向癌細(xì)胞[17],見圖7.石墨烯絕緣的金納米團(tuán)簇，已被用于細(xì)胞成像，并借助其光熱增強(qiáng)化療效果[18],見圖8.金納米粒子在激光照射下，吸收光能并產(chǎn)生足夠的熱量，當(dāng)所產(chǎn)生的溫度高于臨界溫度(如最低臨界溶液溫度)時(shí)，將改變基體的結(jié)構(gòu)和聚合物分布，增加其流動(dòng)性.
通常情況下，為保持基質(zhì)的完整性，所選聚合物耐受溫度應(yīng)該比體溫略高.聚合物制備時(shí)，可將抗癌藥(如紫杉醇)摻入可生物降解的聚合物中(如微球酯)，將其包覆于中空金納米球內(nèi)，經(jīng)激光照射后釋放藥物.在無激光照射時(shí)，中空金納米球包覆的聚合物無明顯的藥物釋放，激光照射時(shí)，聚合物釋放藥物的效率依賴于照射時(shí)間、時(shí)間間隔、激光的功率和抗癌藥濃度。
3金納米粒子在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的獨(dú)特應(yīng)用
3.1金納米粒子靶向病變部位
金納米粒子輸送藥物于病變部位的想法吸引了眾多科研人員的關(guān)注，因?yàn)樗馕吨钚〉募{米粒子應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域，將大大降低藥物副作用，同時(shí)它意味著局部高濃度治療劑靶向期望的目標(biāo)位點(diǎn)，且其有效利用率將大大提高[19].目前，應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的兩種類型納米顆粒靶向技術(shù)：(1)被動(dòng)靶向;(2)主動(dòng)靶向.基于瘤的高通透和滯留效應(yīng)，被動(dòng)靶向納米顆粒聚集在腫瘤部位.主動(dòng)靶向機(jī)制依賴于金粒子表面修飾的腫瘤靶向配體，常用的有葉酸、表皮生長因子受體及其抗體等，這些配體可使金納米粒子進(jìn)入細(xì)胞，從而提高藥物療效，降低不良反應(yīng)[20].
3.2金納米粒子作為醫(yī)學(xué)新材料所具有的毒性
金納米粒子潛在的細(xì)胞毒性是制約其臨床應(yīng)用的一個(gè)重要原因.與體外毒理學(xué)研究相比，對(duì)納米顆粒在體內(nèi)的毒性研究比較少，更多的研究主要集中在探索納米顆粒的醫(yī)療效用，如借助納米粒子的光熱作用治療癌癥.金納米粒子應(yīng)用主要是靜脈注射.因此，對(duì)不同的注射器官，需要對(duì)納米粒子毒性進(jìn)行分區(qū)評(píng)估.納米顆粒的體內(nèi)毒性可能直接源于毒性細(xì)胞或組織(如壞死和凋亡細(xì)胞)，或來源于體內(nèi)氧化刺激，或身體的免疫系統(tǒng)受到破壞[21].大多數(shù)研究表明，安全性的金納米顆粒靜脈注射，其毒性可以通過常見癥狀評(píng)估，如動(dòng)物的重量、食欲、視覺和死亡率等[22].
大多數(shù)靜脈注射金納米粒子積聚在肝臟和脾臟，隨后通過血紅蛋白的調(diào)理作用，這些納米顆粒將吸收于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，其一部分能被免疫系統(tǒng)識(shí)別、捕獲、過濾，與脾臟和肝臟抗原隔絕.然而，納米顆粒傳輸至不同器官時(shí)，納米顆粒尺寸、形狀和表面屬性將發(fā)生變化.一些分子如PEG和抗體，可以大大改變金納米顆粒絡(luò)合物的藥動(dòng)力學(xué)參數(shù).評(píng)價(jià)納米粒子的局部炎癥和毒性，從納米粒子給藥到從組織中清除，每一步都是非常重要的.
4結(jié)語
基于上述文獻(xiàn)調(diào)研，我們了解到金納米粒子在生物醫(yī)學(xué)上的多樣化應(yīng)用，是很樂觀的.研究它們對(duì)人類健康和環(huán)境的長期影響，也引起了很多人的關(guān)注.美國癌癥研究所已建立了納米技術(shù)鑒定實(shí)驗(yàn)室(NCL)，其目的是提供納米材料的表征技術(shù)，從基本的物理性能研究出發(fā)，通過動(dòng)物體內(nèi)試用，得到我們所期望的越來越多的納米系統(tǒng).根據(jù)其承諾的研究目標(biāo)，有望通過NCL實(shí)現(xiàn)納米系統(tǒng)與技術(shù)的臨床應(yīng)用.目前，實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用直接面臨難題是：
如何實(shí)現(xiàn)重現(xiàn)性規(guī)模化批量生產(chǎn)納米顆粒，另外，也需要減少免疫系統(tǒng)與金納米顆粒的循環(huán)反應(yīng)，增強(qiáng)金納米顆粒的定位選擇性，制定相關(guān)戰(zhàn)略，顯著改善金納米顆粒的高效輸運(yùn)性.隨著金納米顆粒從臺(tái)式到診所的過渡，研究人員還將研究相關(guān)的納米材料和生物系統(tǒng)之間的基本相互作用.我們期待納米材料新功能和新性能的報(bào)道，也期待研究人員對(duì)生物醫(yī)學(xué)的新見解.我們將進(jìn)一步跟蹤納米材料在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的新應(yīng)用性研究，綜述相關(guān)研究成果回報(bào)納米生物醫(yī)學(xué).我們對(duì)金納米顆粒在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用的黃金時(shí)代抱有更多期待.
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