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環(huán)境抗腫瘤藥物傳輸系統(tǒng)
給藥系統(tǒng)為了研究環(huán)境響應(yīng)性抗腫瘤藥物給藥系統(tǒng),首先必須了解設(shè)計(jì)產(chǎn)生環(huán)境敏感型抗腫瘤藥物載體系統(tǒng)的腫瘤生理學(xué)機(jī)制[9].惡性腫瘤相比較于正常組織,除了細(xì)胞失控性生長(zhǎng)外,主要特點(diǎn)有:a.新陳代謝旺盛導(dǎo)致酸液過多,促成腫瘤部位偏酸性;b.由細(xì)胞缺氧和缺乏營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)而導(dǎo)致低氧環(huán)境;c.細(xì)胞表面某些蛋白特異性高表達(dá);d.胞吞率高;e.某些抗原特異性表達(dá);f.血管再生等.顯然,理想的抗腫瘤藥物給藥系統(tǒng)可根據(jù)腫瘤細(xì)胞/組織微環(huán)境的變化,被賦予修飾或改性,使其能隨外界環(huán)境刺激而產(chǎn)生響應(yīng),發(fā)生結(jié)構(gòu)或性能的改變,從而使所載藥物順利通過體內(nèi)的各種屏障而在特定組織或細(xì)胞釋放,實(shí)現(xiàn)高效給藥,提高藥物在病變組織的濃度,降低藥物對(duì)正常組織的毒副作用.這些外界刺激主要是物理和化學(xué)信號(hào).物理信號(hào)一般包括:熱、電場(chǎng)、磁場(chǎng)、超聲波;化學(xué)信號(hào)一般包括pH、還原電勢(shì)、酶、離子強(qiáng)度[10].
1pH敏感型給藥系統(tǒng)
在環(huán)境響應(yīng)型藥物載體中,pH敏感型的載藥系統(tǒng)研究最為廣泛,這是由于體內(nèi)的器官、組織、亞細(xì)胞環(huán)境有不同的pH值域[11].人體正常組織的pH值一般為7.4,但是當(dāng)機(jī)體發(fā)生異常時(shí),例如發(fā)燒、感染或癌變,組織往往呈現(xiàn)出更低的pH值[12].由于腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移十分迅速,腫瘤中的血管往往無(wú)法提供足夠的養(yǎng)料和氧氣來(lái)供應(yīng)腫瘤細(xì)胞的繁殖,腫瘤內(nèi)部的缺氧狀態(tài)使腫瘤細(xì)胞無(wú)氧糖酵解產(chǎn)生乳酸,而腫瘤內(nèi)部血管系統(tǒng)的缺乏使得產(chǎn)生的乳酸不能充分排出,導(dǎo)致腫瘤內(nèi)呈酸性.需要指出的是,腫瘤部位為微酸性環(huán)境,pH值大約在6.75,腫瘤內(nèi)部存在pH值更低的酸性環(huán)境.腫瘤細(xì)胞中早期內(nèi)涵體的pH值在6.0左右,甚至低于5.4[13],晚期內(nèi)涵體的pH值一般在5.0左右.溶酶體的pH值更低,為4.0~5.0[14-16].藥物進(jìn)入體內(nèi)就會(huì)面臨這種復(fù)雜的pH環(huán)境,例如口服制劑需要經(jīng)歷胃的強(qiáng)酸性到腸道的中性和弱堿性;而抗腫瘤藥物需要面對(duì)的環(huán)境是腫瘤細(xì)胞內(nèi)外的pH梯度差,它也是多耐藥性的原因之一.絕大多數(shù)的抗腫瘤藥物(如阿霉素、柔紅霉素和長(zhǎng)春新堿)為弱堿性電解質(zhì),使得它們?cè)趐H值較低的環(huán)境中較易離子化,因此不易通過細(xì)胞膜的脂質(zhì)層,從而降低了其對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性.因此,通過腫瘤部位和正常組織pH的差異來(lái)設(shè)計(jì)的抗腫瘤藥物的給藥系統(tǒng),可實(shí)現(xiàn)藥物在腫瘤組織/細(xì)胞的高富集和最大限度地提高抗癌藥物的利用度.pH敏感的納米藥物載體分為兩類,一類是在納米粒子中含有質(zhì)子供體基團(tuán),例如L-組氨酸[17]、吡啶[18]、三級(jí)氨基[19]等.質(zhì)子供體基團(tuán)具有其一定的pKa值,在大于pKa的pH條件下聚合物自組裝成為納米粒子,帶有質(zhì)子供體基團(tuán)的鏈段不帶電.當(dāng)pH低于pKa時(shí),帶有質(zhì)子供體基團(tuán)的鏈段質(zhì)子化,使鏈段帶正電,聚合物的構(gòu)型發(fā)生了變化,將負(fù)載的藥物釋放出來(lái).而在整個(gè)過程中,聚合物的結(jié)構(gòu)是沒有變化的.例如,Na和Bae[20]將磺酰胺接到普魯藍(lán)衍生物上制備了pH敏感聚合物,在水溶液中自組裝形成pH敏感納米粒子,將阿霉素載入,形成載藥納米粒子.當(dāng)環(huán)境pH小于6.8時(shí),載藥納米粒子將阿霉素迅速釋放.ZhongweiGu課題組制備了聚乙二醇-聚組氨酸-聚丙交酯的線性聚合物[21].如圖1所示,這一經(jīng)多個(gè)咪唑基團(tuán)修飾該圖顯示了pH敏感的三嵌段共聚物納米粒子的藥物釋放過程.納米粒子可分為三層,內(nèi)層是疏水的聚丙交酯,中間是pH敏感的聚組氨酸,外層是親水的聚乙二醇.在外界環(huán)境的pH發(fā)生變化時(shí),中間pH敏感的聚組氨酸發(fā)生溶脹或收縮,實(shí)現(xiàn)阿霉素在納米粒子中的可控釋放.的聚合物,在pH7.4條件下,可物理包裹抗腫瘤藥物阿霉素,形成穩(wěn)定的、粒徑可控的納米粒子給藥系統(tǒng).可喜的是,在pH7.4條件下,抗腫瘤藥物可快速釋放出來(lái),并表現(xiàn)出高效的體外抗腫瘤效果.另一類pH敏感納米給藥系統(tǒng)是含有pH敏感鍵的系統(tǒng),即含有對(duì)酸易水解的化學(xué)鍵,在溶液的pH發(fā)生變化時(shí)敏感化學(xué)鍵被打斷,致使藥物載體的性能發(fā)生變化[22].在這個(gè)過程中,聚合物與藥物偶聯(lián)的連接體(linker)結(jié)構(gòu)被破壞,從而具有對(duì)pH敏感響應(yīng)的性能[23].目前廣泛應(yīng)用于pH敏感型藥物載體的化學(xué)鍵有腙鍵[24]、亞胺[25]、原酸酯[26]、乙烯醚[27]等,其中以腙鍵作為pH敏感鍵報(bào)道的最多.腙鍵是一種易在酸性條件下水解的敏感鍵,通過含有腙鍵的酸敏感藥物載體,抗腫瘤藥物可經(jīng)細(xì)胞內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞,克服多耐藥性,能夠通過內(nèi)涵體/溶酶體,提高藥物進(jìn)入細(xì)胞的效率.Prabaharan等[28]將阿霉素(DOX)以腙鍵連接到兩親性超支化聚合物的疏水端,使聚合物膠束具有pH控制釋放效果,此外,他們還加上了葉酸受體到膠束表面,增加系統(tǒng)的靶向性.抗腫瘤藥物阿霉素等通過腙鍵偶聯(lián)到聚合物上,獲得pH敏感的納米給藥系統(tǒng).體外釋放實(shí)驗(yàn)表明,藥物阿霉素在不同的pH條件下,體外的釋放情況不同,表現(xiàn)出明顯的pH敏感釋放特性,在pH7.4的條件下很穩(wěn)定,隨著pH的降低從共聚物斷裂下來(lái)的阿霉素分子的累積釋放量依次增加,并且pH越低釋放的速率越快,釋放的也越完全.Zhang課題組[24]也將前藥與聚合物以腙鍵共價(jià)連接,形成膠束.體外結(jié)果也顯示,在生理中性pH值環(huán)境中相當(dāng)穩(wěn)定,但到達(dá)癌變細(xì)胞內(nèi)部的內(nèi)涵體和溶酶體時(shí),由于pH值的降低,連接藥物與聚合物的腙鍵迅速斷裂,從而導(dǎo)致藥物的大量釋放.ZhongweiGu課題組也同時(shí)設(shè)計(jì)制備了基于肽類樹狀大分子的納米粒子給藥系統(tǒng)[29-30],將抗癌藥DOX通過pH敏感性的腙鍵連接到樹枝狀分子上,形成兼具有被動(dòng)靶向和pH敏感釋放的載藥納米粒子,體外釋放結(jié)果發(fā)現(xiàn),這類納米給藥體系,在pH5.0的條件下,藥物釋放速率更快,54h后累積釋放量達(dá)到80%,在pH7.4的條件下釋放速率明顯低于pH5.0,54h后累積釋放量只有20%左右.
而對(duì)于樹狀大分子修飾的肝素納米給藥體系,在pH5.0的條件下,藥物釋放速率更快,54h后累積釋放量達(dá)到90%,在pH7.4的條件下釋放速率明顯低于pH5.0,54h后累積釋放量只有20%左右.結(jié)果表明這些納米給藥系統(tǒng)均具有良好的pH敏感釋放特性.我們同時(shí)還考察了這些納米粒子給藥系統(tǒng)在體外的毒性以及體內(nèi)的抗腫瘤效果,對(duì)組織切片進(jìn)行病理學(xué)分析.結(jié)果顯示,兩種載藥系統(tǒng)均能在腫瘤部位保持一個(gè)較高的藥物濃度,抗癌藥物在細(xì)胞內(nèi)緩慢地釋放出來(lái),延長(zhǎng)了治療時(shí)間,從而證實(shí)給藥系統(tǒng)都具有良好的生物相容性,并能減小DOX的毒副作用,增加腫瘤的治療效果.同時(shí)利用腙鍵實(shí)現(xiàn)pH敏感的還有Pu等[31]以多面體低聚倍半硅氧烷(POSS)為核,合成聚L-谷氨酸樹狀大分子,將阿霉素以腙鍵連接在樹狀大分子上,形成pH敏感釋放的載藥納米粒子.體內(nèi)效果也表明其相對(duì)于自由阿霉素,大大提高了抗腫瘤效果.類似的還有Yuan等[32]將阿霉素以腙鍵連接在OAS為核的聚L-谷氨酸樹狀大分子上,體外效果也顯示了這個(gè)體系的pH敏感性和良好的細(xì)胞毒性.這類肽類樹狀大分子由于具有良好的生物安全性[33-34],具有客觀的研究?jī)r(jià)值和應(yīng)用前景.以腙鍵等pH敏感鍵設(shè)計(jì)藥物載體的報(bào)道很多,發(fā)展也非常迅速.對(duì)pH的響應(yīng)更快、更主動(dòng),藥物傳輸效率更高的腫瘤藥物釋放體系仍在進(jìn)一步研究中.在較窄的pH范圍內(nèi)快速作出響應(yīng),產(chǎn)生化學(xué)、物理性質(zhì)的變化,仍是此領(lǐng)域研究的難題[35-36].因此近年來(lái),具有pH敏感導(dǎo)致電荷反轉(zhuǎn)的聚合物納米粒子載藥體系成為了研究熱點(diǎn).Kataoka課題組[37]設(shè)計(jì)了一種電荷反轉(zhuǎn)膠束,來(lái)特定釋放于早期的內(nèi)涵體.他們利用檸酰胺在中性條件下穩(wěn)定、在pH5.0左右快速降解的特點(diǎn),合成了將甲基順丁烯二酸基團(tuán)連接到聚乙二醇和聚天冬氨酸上的嵌段共聚物,形成膠束.膠束在生理中性條件呈負(fù)電,但到達(dá)腫瘤細(xì)胞時(shí),由于內(nèi)涵體的pH下降,甲基順丁烯二酸基團(tuán)被剪切,從而出現(xiàn)自由的帶正電荷的胺,釋放出藥物.隨著對(duì)pH敏感型聚合物納米粒子藥物載體的深入研究,研究者也設(shè)計(jì)出一些pH雙敏感型藥物載體來(lái)提高藥物傳輸?shù)男?只對(duì)細(xì)胞外pH(pHe)敏感的給藥系統(tǒng)往往在細(xì)胞外就釋放出藥物,因此不足以殺死某些耐藥性的細(xì)胞,而只對(duì)細(xì)胞內(nèi)pH(pHi)響應(yīng)的給藥系統(tǒng),不能夠提高藥物的內(nèi)吞.因此,JunWang課題組[38]設(shè)計(jì)出利用酰胺基和腙鍵的對(duì)細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)pH環(huán)境雙敏感的聚合物納米載體.從體外的細(xì)胞吞噬和細(xì)胞毒性結(jié)果來(lái)看,該種聚合物載體系統(tǒng)對(duì)腫瘤的治療顯示出了巨大的潛力.
2溫度敏感納米給藥系統(tǒng)
人體內(nèi)錯(cuò)綜復(fù)雜的機(jī)制時(shí)刻力爭(zhēng)保持體內(nèi)動(dòng)態(tài)平衡,一旦平衡被打破,不同的機(jī)體調(diào)節(jié)也是異常組織區(qū)別于正常組織的主要標(biāo)志.研究發(fā)現(xiàn),在腫瘤或炎癥組織區(qū)域經(jīng)常伴隨有高熱[39].這是由于體內(nèi)正常組織在一般情況下,血流量大、流速快、在體溫升高時(shí)血管擴(kuò)張,散熱較快,減少了對(duì)組織的損傷,促成自我修復(fù).而腫瘤內(nèi)細(xì)胞增殖迅速、密度很高、積壓的新生血管形態(tài)異常,造成血液淤滯,易形成血栓或栓塞,使得散熱困難.腫瘤組織在受熱后失去自我調(diào)節(jié)作用,血流量明顯降低,致使腫瘤細(xì)胞代謝產(chǎn)生的熱量和其他代謝產(chǎn)物不能迅速排出.同樣將外加溫度升高至40℃,瘤體內(nèi)的溫度可形成與正常組織5℃~10℃的溫差,造成腫瘤細(xì)胞凋亡,而正常組織卻不受損害.這就催生了熱療,作為一種新的腫瘤治療方法,正引起醫(yī)學(xué)界的重視.更值得注意的是,溫度敏感型藥物傳遞系統(tǒng)若與熱療結(jié)合起來(lái)能起到協(xié)同作用,能增強(qiáng)對(duì)腫瘤的細(xì)胞毒性[40-41].加之對(duì)腫瘤部位進(jìn)行局部加熱的技術(shù)已經(jīng)非常成熟,如磁感應(yīng)、超聲波、熱水浴、紅外、微波等,以及在腫瘤部位加熱,腫瘤血流量增大和微血管滲透性的增加能在腫瘤部位產(chǎn)生藥物的增溶作用[42-43],溫度敏感納米藥物載體近年來(lái)得到了迅猛的發(fā)展.溫度敏感型聚合物納米給藥系統(tǒng)在溶液中存在隨溫度變化的相轉(zhuǎn)變點(diǎn),此溫度稱作臨界溶解溫度,它一般分為低臨界溶解溫度(LCST)和高臨界溶解溫度(UCST).溫度敏感型聚合物主要是指聚合物鏈上或其側(cè)鏈存在含有LCST或UCST的鏈段,并具有一定比例的親疏水基團(tuán),溫度的變化會(huì)影響這些基團(tuán)的親疏水作用以及分子間的氫鍵作用,通過結(jié)構(gòu)的變化引發(fā)相變.最典型的溫度敏感型聚合物是側(cè)鏈同時(shí)含有疏水基團(tuán)(異丙基)和親水基團(tuán)(酰胺鍵)的聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAAM)[44-45],它在水中的相轉(zhuǎn)變溫度大約在32℃.室溫下(25℃~32℃),由于酰胺鍵的氫鍵作用,它在水中可以溶解,當(dāng)升高溫度至32℃~35℃,疏水基團(tuán)之間的作用得到加強(qiáng),而氫鍵遭到破壞[46-47],抗腫瘤藥物被釋放出來(lái).
RenxiZhuo課題組[48]將PNIPAAm與三段疏水聚(3-己內(nèi)酯)連接起來(lái)自組裝形成星狀聚合物膠束,觀察其在溫度逐漸增大過程中的變化.此膠束的溫度敏感機(jī)制為當(dāng)膠束未到達(dá)病理部位時(shí),膠束因其高度水化的殼層而穩(wěn)定存在;當(dāng)膠束到達(dá)病理部位,周圍環(huán)境溫度升高,使膠束的親水殼層變得疏水(圖2).疏水的膠束表面更易被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞,增加了藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的積累.初始階段聚合物膠束隨著溫度的增加,形態(tài)并沒有特別大的改變,但是溫度超過LCST(36℃~37℃),粒徑急劇增大,顯然膠束最終由于接近相轉(zhuǎn)變溫度產(chǎn)生的疏水作用力開始團(tuán)聚,此時(shí)膠束外殼(PNIPAAm部分)變得更疏水,膠束的殼-核結(jié)構(gòu)變形.在體外模擬釋放中發(fā)現(xiàn),在LCST以下,載藥膠束結(jié)構(gòu)穩(wěn)定,一旦溫度升至42℃(LCST以上),藥物立即加速釋放.釋放表現(xiàn)出奇妙的快/慢變換,這主要?dú)w功于溫敏性外殼在不同溫度下對(duì)整個(gè)膠束結(jié)構(gòu)的影響.但是PNIPAAm水溶液的LCST低于人體的正常體溫,從而限制了其在人體的應(yīng)用.通過與其他單體共聚的方法可以改變LCST,例如增加疏水基團(tuán)可降低其LCST;增加親水基團(tuán)能提高其LCST。
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