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經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)填充材料研究進(jìn)展
【關(guān)鍵詞】 椎體后凸成形術(shù) 填充材料 研究進(jìn)展
經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)(percutaneous kyphoplasty，PKP)是在經(jīng)皮椎體成形術(shù)(percutaneous vertebroplasty，PVP)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一項脊柱外科微創(chuàng)新技術(shù)，其基本原理是先在椎體內(nèi)置入一個可膨脹性球囊(inflatable bone tamp，IBT)，通過球囊的擴(kuò)張在椎體內(nèi)形成一個空腔，再注入填充材料，從而糾正畸形，達(dá)到對一些骨質(zhì)疏松或腫瘤等導(dǎo)致的椎體壓縮性骨折(vertebral compression fractures，VCFs)的治療目的。PKP于1998年取得FDA的批準(zhǔn)開始應(yīng)用于臨床，我國也于近年開展了這項技術(shù)，獲得了顯著的療效。但是，術(shù)中所用的填充材料仍有一些不足之處，直接導(dǎo)致了相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生和手術(shù)療效的降低，這激發(fā)了人們對理想的填充材料進(jìn)行探索。理想的用于PKP的填充材料應(yīng)具備以下特點[1]：(1)良好的顯影能力;(2)調(diào)制簡便，易于注射;(3)適宜的聚合溫度;(4)6～10 min的操作時間，15 min左右的凝固時間;(5)良好的生物力學(xué)特性;(6)無毒;(7)極好的骨傳導(dǎo)性和骨誘導(dǎo)性;(8)適宜的重吸收率;(9)良好的生物相容性及生物活性;(10)合理的價格;另外，填充材料應(yīng)該適于作為一些藥物以及生物活性因子的載體，且具有緩釋的作用。
目前，已經(jīng)使用的填充材料沒有一種能完全滿足PKP的要求或被FDA批準(zhǔn)可以在PKP中使用，而需行PKP的患者卻日益增多，因此問題十分嚴(yán)峻。本文擬對臨床已經(jīng)使用及臨床適用的填充材料研究進(jìn)展予以總結(jié)。
1 生物惰性材料
以應(yīng)用最早且最廣泛的聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate,PMMA)骨水泥為代表。PMMA是一種合成樹酯，分子量大，是由甲基丙烯酸甲酯(methylmethacrylate，MMA)單體通過聚合反應(yīng)生成的高分子有機(jī)化合物。PMMA聚合后能自行凝結(jié),其彈性模量介于松質(zhì)骨和金屬之間,常用來固定關(guān)節(jié)置換術(shù)中的金屬或塑料組件。
PMMA有許多優(yōu)點，包括：調(diào)制簡便，價格便宜，生物力學(xué)性能良好。但是，缺陷也是不容忽視的，比如，不能在體內(nèi)生物降解，沒有整合到周圍骨質(zhì)的潛在性，沒有直接的骨附著，聚合溫度高，潛在的單體毒性作用，需要加入助顯劑等，嚴(yán)重制約著其更廣泛的應(yīng)用。盡管在一些關(guān)于PVP和PKP的報道中已經(jīng)顯示了好的臨床結(jié)果[2,3]，但仍不清楚應(yīng)用PMMA后的疼痛緩解機(jī)制，可能與以下因素有關(guān)：骨水泥注入后提高了脊柱的生物力學(xué)性能，使椎體的顯微骨折得到固定，從而減少對痛覺神經(jīng)末梢的刺激[4];PMMA 聚合產(chǎn)生的高熱以及本身的化學(xué)特性可破壞椎體的感覺神經(jīng)末梢。關(guān)于PMMA的骨熱壞死效應(yīng)仍是個假說，到目前為止，還沒有明顯的證據(jù)支持這一點[5,6]。有學(xué)者在針對狒狒的椎體增強(qiáng)術(shù)的研究中，注意到PVP和PKP后的椎體中存在一些壞死的骨碎片。但并不清楚這種壞死是否是源于PMMA的聚合過程[5]E4-10。
PKP通常是在影像監(jiān)視下進(jìn)行的，所以填充材料必須是輻射不透性的，這樣就可以追蹤填充材料的蹤跡，檢測并避免填充材料滲漏所導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)或其他組織的損傷。由于PMMA本身顯影差，故經(jīng)常添加BaSO4作為助顯劑。單純骨水泥(Simplex P)本身就包含了質(zhì)量百分比為10%的BaSO4，這一比重應(yīng)用于標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)節(jié)重建效果良好，但對于影像導(dǎo)引的椎體增強(qiáng)術(shù)還不夠，于是國外學(xué)者便自行在骨水泥中添加更多的BaSO4，但是到底加入多少BaSO4最為合適，至今無滿意的量化指標(biāo)。
在另一項組織學(xué)研究中，從外科切除和尸體標(biāo)本中獲得的人椎體的血管中鑒定出了骨水泥和(或)BaSO4顆粒[6]1521-1527,考慮可能與臨床上偶爾發(fā)生的椎體增強(qiáng)后的骨水泥栓塞有一定的關(guān)系。
總之，PMMA雖然是目前應(yīng)用最廣泛的填充材料，但由于其本身固有的諸多缺陷，應(yīng)用前景并不樂觀。
2 生物活性材料
此類材料中研究較多的有磷酸鈣骨水泥(calcium phosphate cement,CPC)、硫酸鈣骨水泥(calcium sulfate cement,CSC)、天然珊瑚骨替代物以及生物陶瓷等。
2.1 CPC
CPC又稱羥基磷灰石骨水泥(hydroxyapatite cement,HAC)，是一種新型的自固型骨水泥。其組成包括固相和液相，固相主要由磷酸鈣鹽，如磷酸四鈣、磷酸三鈣、二水磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣等之中的至少兩種組成，還可以有氟化物、半水硫酸鈣等;液相可以是蒸餾水、稀酸、血清、血液等。不同的磷酸鹽在液相中發(fā)生反應(yīng)，其最終產(chǎn)物也是唯一的羥基磷灰石(HAP)，不會影響血液中鈣、磷的水平。CPC的一個重要特點就是能夠自行固化，粉末與固化液調(diào)和成牙膏狀后，3～15 min內(nèi)凝結(jié)且與骨直接黏結(jié)，產(chǎn)品固化強(qiáng)度不低于35 MPa;其凝固過程不產(chǎn)熱，溫度適宜，避免了任何潛在的PMMA的熱損傷作用[7]。更重要的是CPC與骨鹽成分完全一樣，其晶體結(jié)構(gòu)也與骨質(zhì)相同，生物相容性好，與宿主組織兼容，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，能承受各種機(jī)械力，物理性能不因組織液侵蝕而改變，不引起炎癥反應(yīng)，無致癌，不引起過敏反應(yīng)。臨床前動物實驗和人類試點研究已經(jīng)顯示：CPC植入體內(nèi)后具有高度的骨傳導(dǎo)性，可緩慢降解吸收，逐漸被新骨取代，恢復(fù)椎體的骨量，即隨著時間的流逝經(jīng)歷著逐漸的重塑過程[8]，這表現(xiàn)在骨水泥發(fā)生斷裂，隨之有血管以及新生骨組織向水泥內(nèi)生長。
Belkoff等[9]對CPC進(jìn)行了生物力學(xué)測試，認(rèn)為它具有與PMMA骨水泥相當(dāng)?shù)纳锪W(xué)性質(zhì)，同時他們認(rèn)為在CPC中加入一定比例的膠體分子如甲基纖維素等，可使其粘稠度明顯降低，并且保持良好的生物力學(xué)性質(zhì)。Tomita等[10]對離體的骨質(zhì)疏松椎體用PMMA或CPC的PKP后進(jìn)行了生物力學(xué)研究。對在三具女尸上獲得的24個椎體(T6-T9，L2-L5)進(jìn)行了模擬壓縮實驗。椎體被分為兩組，分別是用CPC的PKP和用PMMA的PKP。測量處理前后的高度，修復(fù)后的椎體再壓縮，以測量處理后的強(qiáng)度和硬度。分析結(jié)果表明，用CPC的PKP在腰椎和胸椎上都恢復(fù)了強(qiáng)度。而用PMMA的PKP，與最初的強(qiáng)度相比，在胸椎上顯示了明顯的處理后的強(qiáng)度增加。除了用PMMA行PKP的胸椎恢復(fù)了硬度之外，其余椎體的硬度與以前相比都有所降低。兩種骨水泥處理后的椎體在高度恢復(fù)的百分比上沒有明顯的區(qū)別。
CPC雖具有以上眾多優(yōu)點，但顯影效果不甚理想，雖然其化學(xué)組成本身是輻射不透過的。所以仍然可能需要添加助顯劑來增加顯影。另外，CPC是否能真正提高椎體的強(qiáng)度和硬度仍有爭論，需要進(jìn)一步的研究去證實。還有，Belkoff等[11]提出疑問，CPC用于PKP 時的適應(yīng)癥是否與PMMA一致?因為PMMA的單體毒性以及聚合時的熱效應(yīng)對腫瘤組織及感覺神經(jīng)末梢的損傷據(jù)推測正是PKP 的止痛機(jī)制之一，因此在針對不同原因引起的VCFs行PKP 時，對于填充材料的選擇應(yīng)有所不同。
2.2 CSC
CSC即平時所說的石膏，作為骨移植替代物廣泛應(yīng)用于各個部位。Perry等[12]在一項對尸體VCFs的PKP研究中進(jìn)行了CSC的生物力學(xué)評估。研究顯示：CSC是無毒的，可注射性的，而且具有骨傳導(dǎo)性。與PMMA相比，CSC有著相當(dāng)?shù)膹?qiáng)度恢復(fù)，硬度恢復(fù)要低一些，但這更有利于減少相鄰椎體骨折的發(fā)生。
Turner等[13]報道了他們將CSC應(yīng)用于犬的骨缺損修復(fù)的組織學(xué)分析。在這項研究中，依次拍攝了第2、6、13周的影像，顯示：在缺損周圍有團(tuán)塊狀硫酸鈣的再吸收。組織學(xué)上在13周時，所有用CSC治療的骨缺損均顯示出了新編織骨顯著的成骨細(xì)胞的邊緣。高倍放大顯示：殘留的CSC混合于新長出來的編織骨及其周邊區(qū)域，繼續(xù)提供骨傳導(dǎo)的支架作用。當(dāng)用作螺釘固定的時候，CSC也能增強(qiáng)拔出力[14]。盡管如此，CSC被很快重吸收[15]。
另外，CPC和CSC與PMMA相比，粘滯度較低，價格相對較高。它們都是真正的水泥，在懸浮液中是以離子狀態(tài)存在的。當(dāng)它們在一個限制性的空間比如灌注管中被加壓的時候，會表現(xiàn)出搖溶的特性。當(dāng)懸浮液脫水，只留下固體成分的時候，它們是很難滲過骨間隙或通過注射管的。
2.3 天然珊瑚骨替代物
天然珊瑚骨替代物是由天然珊瑚制成的填充物，具有良好的可吸收性、骨傳導(dǎo)性以及生物相容性，并且能在6個月內(nèi)完全誘導(dǎo)骨的再生。它的顯影效果好，可簡單地通過影像學(xué)檢查對其降解作詳細(xì)的隨訪。Cunin等[16]將其注入羊椎體內(nèi)，結(jié)果表明顆粒狀的珊瑚能均勻填充椎體，觀察4個月后發(fā)現(xiàn)它被完全吸收并被同量的骨組織取替，組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)其中有大量可形成骨樣基質(zhì)的成骨細(xì)胞。但其可注射性和生物力學(xué)特性尚需進(jìn)一步研究。
2.4 生物陶瓷
生物陶瓷骨傳導(dǎo)性良好，在臨床應(yīng)用已久。Belkoff等[11]1061-1064用一種玻璃陶瓷增強(qiáng)的基質(zhì)復(fù)合物orthocomp(orthovita，Malvern，PA)進(jìn)行了體外的生物力學(xué)評價。顯示orthocomp能明顯增加骨質(zhì)疏松椎體的強(qiáng)度，而且與PMMA相比能更好地恢復(fù)椎體的硬度。該材料不僅聚合放熱低，X線顯影清楚，而且生物相容性良好。動物實驗顯示，orthocomp在術(shù)后3個月即與宿主骨結(jié)合[17]。目前，生物陶瓷在臨床主要被應(yīng)用在骨缺損的修復(fù)以及關(guān)節(jié)假體的固定上，要將其用于PVP或PKP的填充材料，仍需進(jìn)行更為深入的研究。
3 發(fā)展方向
3.1 填充材料作為載體的研究
隨著PKP的日趨完善，人們已經(jīng)不滿足于將填充材料簡單地作為固定材料用于PKP，越來越多的學(xué)者希望填充材料能夠成為各種藥物以及生物活性因子的載體而得到更加廣泛的應(yīng)用，這也必將成為將來研究的熱點方向。
選擇合適的載體與藥物或生物活性因子相復(fù)合，使載體不僅具有骨傳導(dǎo)性，而且具有骨誘導(dǎo)性，同時克服藥物或生物活性因子的抗原性，避免排異反應(yīng)，保證活性因子緩慢釋放，增加遠(yuǎn)期療效。這方面目前研究較多的如骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein, BMP)。BMP是存在于人和動物骨骼、牙齒等組織中的一種蛋白質(zhì)，能夠異位誘導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞分化為軟骨和骨細(xì)胞而形成新骨。單獨將BMP植入體內(nèi)易被血液沖刷掉而不能最大限度地發(fā)揮誘導(dǎo)成骨活性;同時，由于缺少載體的支架作用BMP也不易放置。CPC對蛋白具有很強(qiáng)的親合性，并有合適的三維立體幾何構(gòu)型，被寄希望于作為BMP的最適載體[18]。另外，CSC的聚合溫度較低，這使得它也有可能適于負(fù)載一些生物活性物質(zhì)，需要進(jìn)一步的實驗去測試它的生物吸收性以及與宿主骨細(xì)胞的相互作用。
如何盡量減小藥物或活性因子等添加物對填充材料的理化性能及生物性能的影響，甚至使添加物促進(jìn)填充材料的性能向更優(yōu)的方向發(fā)展，有待于進(jìn)行更為深入的研究。
3.2 原有材料的改進(jìn)和新材料的開發(fā)
已經(jīng)應(yīng)用于PKP的填充材料，如PMMA、CPC、CSC等，都或多或少地存在著一些不足，不能充分滿足PKP的手術(shù)需要。如果能對原有材料的配方或調(diào)配比例作適當(dāng)變動，或者將其中的兩種或三種按一定比例復(fù)合使用，則可能會彌補(bǔ)各自的不足，獲得更佳的材料性能，達(dá)到更好的臨床效果。需要進(jìn)一步的研究去解決這些問題。
隨著材料科學(xué)和醫(yī)學(xué)科學(xué)的迅猛發(fā)展，新的生物材料也在不斷涌現(xiàn)。如玻璃基生物活性骨水泥、注射性多孔碳酸化羥基磷灰石骨水泥、新型骨替代材料珍珠層等，不排除這些新材料應(yīng)用于PKP的可能性，但是，在真正應(yīng)用于臨床之前必須經(jīng)過充分的實驗研究和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)恼撟C，以了解其長期的生物學(xué)效應(yīng)。
3.3 對PKP治療機(jī)制的研究
PKP所用填充材料的發(fā)展欲取得重大突破，還需對PKP本身的治療機(jī)制做進(jìn)一步的研究，只有充分了解PKP對病變椎體加固及止痛的原理，才能針對需要研制出能夠滿足各種要求的而且最大程度具備理想材料各特點的新型生物活性材料。
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