兒童保肝藥的臨床應(yīng)用及探討論文
保肝藥，通常指具有肝臟保護功能，或促進肝細胞再生、增強肝臟解毒功能、提高機體免疫力等功效的藥物。目前在我國的保肝藥物種類繁多，按照其作用機制分為以下幾大類：(1)解毒類保肝藥物：此類藥物可為肝臟提供巰基或葡萄糖醛酸，增強肝臟的氧化、還原、水解、合成等化學(xué)反應(yīng)，或者絡(luò)合重金屬，通過尿液或膽汁排出體外，從而減輕有害因素對肝臟的持續(xù)損害。代表藥物有葡萄糖醛酸內(nèi)酯、谷胱甘肽、硫普羅寧等。(2)促肝細胞再生藥物：此類保肝藥物能加速修復(fù)肝細胞，刺激新生肝細胞的DNA合成，使受損的肝功能和酶活力恢復(fù)正常，從而促進肝細胞再生。代表藥物有促肝細胞生長素和多烯磷脂酰膽堿等。(3)促進能量代謝類藥物：包括各種水溶性維生素、輔酶類和門冬氨酸鉀鎂等。此類藥物能促進肝細胞能量代謝，保持代謝所需各種酶的正常活性。(4)利膽類保肝藥物：可增加膽汁的分泌，緩解膽汁淤滯。代表藥物包括熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸(S-Adenosylmethionine，SAMe)等。(5)中草藥及其提取物：以中醫(yī)基礎(chǔ)理論為指導(dǎo)，具有抗病毒、降黃、降酶、抗肝纖維化、改善肝功能、調(diào)節(jié)免疫功能、改善臨床癥狀等作用，代表藥物包括水飛薊素、聯(lián)苯雙酯、甘草甜素等。
通過Pubmed 數(shù)據(jù)庫籠統(tǒng)地以“hepatoprotec?tive drug”或“l(fā)iver protection drug”作為關(guān)鍵詞進行文獻檢索，發(fā)現(xiàn)相關(guān)研究較少，大部分英文的研究由中國的醫(yī)療機構(gòu)發(fā)表。然而，使用“保肝藥”或“保肝”在CNKI、維普等中文數(shù)據(jù)庫檢索，可檢索到大量的實驗室和臨床相關(guān)研究，保肝藥在臨床各個科室被廣泛使用，尤其是肝病及結(jié)核病等領(lǐng)域。
在兒科的臨床實踐中，保肝藥物的使用仍較為廣泛，例如在嬰兒肝炎綜合征、藥物性肝損(如抗結(jié)核藥物所致肝損傷)、病毒性肝炎及各種不明原因肝功能異常等疾病的治療中使用保肝藥“退黃”、“降酶”。本文以2種國內(nèi)外研究較為深入的保肝藥為例，結(jié)合其有效性和安全性相關(guān)的實驗室及臨床研究證據(jù)，提出我們對保肝藥物使用的一些反思和建議。
1 SAMe
SAMe是合成谷胱甘肽的前體物，在核酸、磷脂、組蛋白等的甲基化中作為甲基的主要供體，參與多種重要的細胞反應(yīng)。早期研究發(fā)現(xiàn)，在慢性肝病患者體內(nèi)SAMe水平顯著降低，其確切的發(fā)生機制仍不明確。體內(nèi)SAMe降低導(dǎo)致機體在氧化應(yīng)激及嚴重肝臟損傷時肝細胞的防御能力下降。此外，在肝損傷中，SAMe可調(diào)節(jié)體內(nèi)促炎和抗炎細胞因子的平衡。研究顯示，SAMe可減弱促炎細胞因子TNF-α介導(dǎo)的肝損傷，同時，其可通過升高谷胱甘肽減少TNF-α誘導(dǎo)的肝壞死。
研究者使用脂多糖刺激小鼠的單核細胞株RAW264.7，發(fā)現(xiàn)SAMe及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)和體外均可減少TNF-α 的產(chǎn)生，并可誘導(dǎo)抗炎因子IL-10的產(chǎn)生。體外實驗顯示，SAMe可抑制膽汁酸誘導(dǎo)的肝細胞凋亡，但卻會促進肝腫瘤細胞的凋亡，產(chǎn)生這兩種不同的效應(yīng)的機制尚不完全清楚。目前，在中國、美國等國家，SAMe較為廣泛地應(yīng)用于慢性肝臟疾病的治療中。
1 . 1 SAMe 和肝內(nèi)膽汁淤積(intra-hepatic cho?lestasis，IHC) SAMe被應(yīng)用于各種慢性肝臟疾病的治療中，其中，IHC似乎是其最大的“適應(yīng)證”。許多疾病情況下，膽汁流受損，導(dǎo)致毒性膽汁酸鹽在肝內(nèi)及血液中積聚，形成膽汁淤積。慢性膽汁淤積可導(dǎo)致肝細胞的氧化應(yīng)激、損傷以及膽管增生，最終引起肝纖維化。研究顯示，SAMe的缺乏將影響膽鹽外運泵(bile salt export pump，BSEP)的活性，引起IHC的形成。此外，膽汁淤積引起的肝細胞損傷通常與谷胱甘肽的缺乏相關(guān)，而補充SAMe可幫助糾正谷胱甘肽缺乏。
動物實驗顯示，預(yù)先給予SAMe，再進行膽管結(jié)扎的小鼠，與直接進行膽管結(jié)扎的小鼠相比，體內(nèi)發(fā)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)更弱，氧化谷胱甘肽與總谷胱甘肽的比值更小。但該研究及另外1項相似的研究并未檢測出膽汁淤積相關(guān)生化指標，包括丙氨酸轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶和總膽紅素的差異，也未發(fā)現(xiàn)肝細胞壞死或纖維化面積在兩組中的差異。
有2項大型的臨床研究納入了不同病因引起的肝內(nèi)膽汁淤積癥患者。其中1項多中心、雙盲、安慰劑對照的研究納入了220例肝內(nèi)膽汁淤積癥患者，試驗組給予口服SAMe1600 mg/d，與對照組比較，其膽汁淤積相關(guān)的生化指標顯著下降，疲倦和瘙癢的癥狀明顯改善。隨后另外1項研究中，640例肝內(nèi)膽汁淤積癥患者被非隨機分配到兩個不同劑量組(500 mg/d，肌注和800 mg/d，靜滴)，受試者多為病毒性肝炎患者，60%存在肝硬化。該研究同樣通過疲倦和瘙癢癥狀的改善及實驗室指標的好轉(zhuǎn)來判斷SAMe的有效性。研究發(fā)現(xiàn)，兩組給藥方案的有效性差異無統(tǒng)計學(xué)意義，總計超過2/3的受試者報告有效。雖然這2 項研究都支持SAMe用于治療IHC，但2項研究都存在方法學(xué)缺陷，例如納入標準不明確，同時，第2項研究為非隨機研究，且無安慰劑或標準藥物的`對照組。此外，還有數(shù)個小型的臨床研究以癥狀的嚴重程度作為終點指標評估SAMe的有效性。1項Meta分析納入了4個隨機、安慰劑對照研究，其結(jié)果顯示在IHC的治療中，SAMe優(yōu)于安慰劑，能顯著減輕瘙癢和降低血清膽紅素水平。但是，各研究間具有較為明顯的異質(zhì)性。由于缺乏大樣本、高質(zhì)量的隨機對照研究，同時，缺乏將SAMe與傳統(tǒng)藥物如熊去氧膽酸比較的研究，關(guān)于SAMe治療IHC的有效性及其與傳統(tǒng)藥物相比是否具有優(yōu)勢，目前似
乎尚無確定性結(jié)論。
1 . 2 SAMe與病毒性肝炎引起膽汁淤積的病因眾多，上述研究中也納入了病毒性肝炎的患者，也就是說，SAMe對由病毒性肝炎引起的膽汁淤積可能有效。這方面的研究較為缺乏，國內(nèi)學(xué)者比較了SAMe與傳統(tǒng)中成藥茵陳素在治療慢性病毒性肝炎并發(fā)肝細胞性黃疸中的療效。其研究顯示，SAMe能更加顯著降低患者的膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶及堿性磷酸酶水平。但該研究方法學(xué)存在一定缺陷，例如未說明隨機方案的具體設(shè)計，未采用盲法，且對照組使用的中成藥，其有效性尚不確定。另外，該研究主要是對一系列生化指標的評估，而對臨床癥狀的評估較少。
近幾年的一些研究顯示，SAMe在慢性丙型肝炎的治療中可能是一種有效的輔助藥物，盡管其沒有直接抗病毒的效應(yīng)，但將其作為輔助治療，可增加早期的病毒學(xué)應(yīng)答，可改善病毒動力學(xué)，增加早期和持續(xù)病毒清除率。研究者認為，SAMe或許將成為有效的輔助藥物應(yīng)用于丙型肝炎的治療中，但這需要大樣本的隨機對照研究加以證實。
2 水飛薊素
使用天然植物成分作為疾病的輔助治療，并非中國特色。中藥“保肝”在許多國家盛行。研究資料顯示，在美國和歐洲，大約65%慢性肝病患者使用中草藥制劑;在德國，水飛薊素的年消費總額達到18億美元。在眾多的保肝中草藥中，研究得最為深入的當屬水飛薊素。水飛薊素從菊科藥用植物水飛薊中提取，主要成分有水飛薊賓、異水飛薊賓、水飛薊寧和水飛薊亭等黃酮類物質(zhì)，其作為保肝藥已經(jīng)應(yīng)用于臨床幾個世紀。
體外研究和動物實驗探索了水飛薊素的“保肝”機制。黃酮類物質(zhì)可作為抗氧化劑，減少自由基的產(chǎn)生，增加超氧化物歧化酶活性，增加組織中谷胱甘肽水平，抑制脂質(zhì)過氧化。同時，可以刺激肝細胞再生，通過穩(wěn)定細胞膜阻止肝毒性物質(zhì)進入肝細胞，并能增加肝細胞蛋白的合成。研究顯示，黃酮類藥物可抑制白三烯的產(chǎn)生，這可能是水飛薊素具有一定抗炎和抗纖維化作用的機制之一。2007年的1項研究顯示，水飛薊素在體外具有抗肝腫瘤細胞的特征;2010年的1項研究顯示，水飛薊素中的多種有效成分均為HCV-RNA依賴的RNA 聚合酶抑制劑，暗示其可能具有抗丙型肝炎病毒的潛能。
水飛薊素廣泛應(yīng)用于肝臟疾病的治療中，如酒精性肝病、病毒性肝炎等。人體環(huán)境畢竟與體外和動物體內(nèi)環(huán)境不同，藥物的有效性最終需要通過臨床研究加以證實。2005年，研究者系統(tǒng)評價了水飛薊素對慢性乙型肝炎和丙型肝炎的治療效果。結(jié)果顯示，水飛薊素或許能夠降低慢性病毒性肝炎患者的轉(zhuǎn)氨酶水平，但似乎并不能減少病毒載量或影響肝臟的組織學(xué)程度。另外1項Cochrane的系統(tǒng)評價納入了13項隨機研究，總計納入915例酒精性肝病和(或)乙型或丙型肝炎患者。對相關(guān)研究的方法學(xué)評價顯示，相關(guān)研究的方法學(xué)質(zhì)量不高：只有23%的研究報道了足夠的分配隱藏，只有46%的研究被認為實施了雙盲。Meta分析顯示，水飛薊素和安慰劑或者空白對照相比，在死亡率(RR 0.78，95%CI 0.53～1.15)、肝臟疾病的并發(fā)癥(RR 0.95，95%CI 0.83～1.09)以及肝臟組織學(xué)方面并無優(yōu)勢。對13項研究的Meta分析顯示，使用水飛薊素，肝臟相關(guān)的死亡率顯著降低(RR 0.50，95%CI 0.29～0.88)，但對幾個高質(zhì)量研究進行的亞組分析顯示并無此效應(yīng)(RR0.57，95%CI 0.28～1.19)。此外，Meta 分析顯示，使用水飛薊素，藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率并沒有明顯增加(RR 0.83，95%CI 0.46～1.50)。研究者認為，目前仍缺乏高質(zhì)量的隨機對照研究支持水飛薊素在上述疾病中的使用。之后更新的系統(tǒng)評價，結(jié)論并未改變。
研究者在接受化療的急性淋巴細胞白血病(ALL)兒童中開展了1項雙盲的隨機對照試驗，該研究納入了50例ALL患兒，試驗組在化療同時接受口服水飛薊素“保肝”治療，對照組給予安慰劑。在化療的第28天，試驗組和對照組的生化指標丙氨酸轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶、膽紅素無顯著差異，但在治療第56天，試驗組的丙氨酸轉(zhuǎn)移酶顯著低于對照組，而天門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶和膽紅素并無顯著差異。研究者指出：水飛薊素似乎可減輕化療藥物相關(guān)的肝毒性。
中國2010版《慢性乙型肝炎防治指南》指出，目前并沒有明確什么情況需要給予保肝藥物，對于丙氨酸轉(zhuǎn)移酶顯著升高或肝組織學(xué)提示明顯炎癥者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當選用某些保肝藥物，例如甘草酸制劑、水飛薊素制劑、多不飽和卵磷脂制劑等。指南強調(diào)，保肝治療只是輔助治療，不能代替抗病毒治療，不建議同時使用3種以上的保肝藥物，以免加重肝臟負擔。不同的是，在歐洲肝病學(xué)學(xué)會(EASL)及美國肝病研究學(xué)會(AASLD)以及其他國外眾多機構(gòu)頒布的指南中，均未提及保肝治療。值得注意的是，目前國際上仍無有效的抗肝纖維化的藥物，也沒有被廣泛接受的，可限制肝細胞損傷的藥物。
保肝藥物的有效性和安全性仍需大樣本、設(shè)計精良的隨機對照研究加以證實，特別是對兒童，相關(guān)的研究甚是缺乏。由于兒童肝病的病因?qū)W與成人不同，同時兒童藥物代謝動力學(xué)以及藥物相關(guān)不良反應(yīng)與成人有較大差異，我們也呼吁有更多的高質(zhì)量隨機對照研究在兒童中開展。此外，在國內(nèi)，保肝藥物安全性還未引起足夠重視。“小柴胡湯”在日本曾盛行一時，被作為肝病用藥收入該國藥典，后來發(fā)現(xiàn)其可導(dǎo)致致死性的間質(zhì)性肺炎。由于我國目前仍無完善的保肝藥物使用規(guī)范，臨床使用時需特別警惕一些保肝藥物潛在的副反應(yīng)，權(quán)衡風險效益比后選擇應(yīng)用。
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