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心肌重塑的逆轉(zhuǎn)干預(yù)及預(yù)后
有效的運(yùn)動(dòng)干預(yù)能夠提供心肌保護(hù)，改善不良心肌重塑的發(fā)生和發(fā)展，下面是小編搜集整理的一篇探究心肌重塑的逆轉(zhuǎn)干預(yù)的論文范文，供大家閱讀借鑒。
前言
心肌重塑是心臟在一些生理的或病理的刺激作用下，心肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞外基質(zhì)在細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能、數(shù)量及遺傳表型方面出現(xiàn)的明顯的變化即心臟的大小、形狀和功能的變化[1-3].心肌重塑可能是生理性的或病理性的，生理性的重塑即心臟在形狀、大小和功能上的適應(yīng)性代償性變化，在運(yùn)動(dòng)員身上是很常見的;病理性的重塑是心臟對(duì)刺激所產(chǎn)生的不適應(yīng)的變化[4].本文主要對(duì)病理性心肌重塑的主要組成部分，影響心肌重塑的因素及相關(guān)機(jī)制，改善不良心肌重塑的有效干預(yù)展開綜述。
1 心肌重塑的主要組成部分
心肌主要由心肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞外基質(zhì)組成。心肌細(xì)胞終端分化通過收縮來發(fā)展張力，維持心肌正常的收縮功能;細(xì)胞外基質(zhì)主要由Ⅰ型和Ⅲ型膠原組成，形成的粘彈性支架網(wǎng)絡(luò)連接細(xì)胞并保持肌絲和微循環(huán)毛細(xì)血管的空間關(guān)系，使心室壁受力均勻[5].當(dāng)心肌發(fā)生重塑時(shí)，心肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞外基質(zhì)有較為明顯的變化。
1.1 心肌細(xì)胞
心肌細(xì)胞從根本上參與了心肌重塑的過程。 心肌細(xì)胞的變化包括：心肌細(xì)胞喪失(壞死和凋亡同時(shí)存在) 及心肌細(xì)胞適應(yīng)不良性肥大等[6].由于缺血、再灌注和心肌梗死引起心肌損傷后，細(xì)胞死亡率是增加的;心肌細(xì)胞的持續(xù)喪失，會(huì)逐步的使左心室功能障礙;心肌細(xì)胞減少，幸存的心肌細(xì)胞會(huì)伸長或者肥厚以代替減少的收縮組織作為最初代償過程的一部分維持心博量，引起室壁厚度的增加[7].
1.2 心肌細(xì)胞外基質(zhì)
心肌細(xì)胞外基質(zhì)的變化包括：成纖維細(xì)胞的激活，Ⅰ、Ⅲ型膠原 mRNA 及前膠原蛋白表達(dá)增加等[8,5].Ⅰ、Ⅲ 型膠原是心肌細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成部分，由間質(zhì)的成纖維細(xì)胞降解和合成，成纖維細(xì)胞的激活使Ⅰ、Ⅲ 型膠原 mRNA 及前膠原蛋白表達(dá)增加，增加膠原合成并引起心室梗死區(qū)和非梗死區(qū)纖維化[9].
2 影響心肌重塑的因素及相關(guān)機(jī)制
引發(fā)心肌重塑的刺激有心肌梗死，壓力超負(fù)荷(主動(dòng)脈瓣狹窄、高血壓)，炎癥性的心肌病(心肌炎)，原發(fā)性擴(kuò)張性心肌病，容量超負(fù)荷(瓣膜返流)[10].這些刺激可以劃分為兩大類因素：血流動(dòng)力學(xué)因素和神經(jīng)體液因素。
2.1 血流動(dòng)力學(xué)因素及相關(guān)機(jī)制
由于代謝必要性的增加，例如在進(jìn)行體育鍛煉和慢性貧血狀態(tài)時(shí)，心臟需要泵更多的血到周邊的位點(diǎn)，保證有足夠的血液適應(yīng)新的代謝要求，會(huì)導(dǎo)致心臟的超負(fù)荷工作使心室肥厚發(fā)生重塑[11].另外，病理?xiàng)l件下，如動(dòng)脈高血壓，主動(dòng)脈狹窄或縮窄，或如主動(dòng)脈衰竭等壓力或容量負(fù)荷過重時(shí)，會(huì)引起心肌細(xì)胞體積、大小的增加及膠原基質(zhì)成分的改變，引起心肌重塑[12,13].機(jī)械性的超負(fù)荷等血流動(dòng)力學(xué)因素刺激心肌細(xì)胞，使細(xì)胞內(nèi)發(fā)生使心肌肥厚增長的激酶級(jí)聯(lián)事件，引起心肌重塑。如機(jī)械性的超負(fù)荷刺激心肌細(xì)胞激活細(xì)胞膜表面 L 型鈣離子通道，使鉀離子通道失活，激活腺苷酸環(huán)化酶和磷脂酶 C,同時(shí)積累鈣離子作為第二信使。鈣離子直接調(diào)節(jié)相關(guān)的酶活化 T 細(xì)胞的核因子，參與肥大相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，使心肌細(xì)胞肥大[14].細(xì)胞膜離子通道功能的改變導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)離子濃度的改變，會(huì)刺激激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)，在 MAPK 家族，細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)，c-Jun NH2 激酶(JUNK)及 p38 酶介導(dǎo)與肥大相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，使心肌細(xì)胞肥大[15,18].機(jī)械刺激也可以激活整合蛋白受體，在信號(hào)蛋白如類固醇受體激活因子(Src)，酪氨酸激酶和粘著斑激酶(Fak)作用下，激活整合蛋白信號(hào)過程，誘導(dǎo)磷脂酶 C(PLC)的激活刺激膜上的磷脂酰肌醇水解，產(chǎn)生兩個(gè)第二信使，甘油二酯(DAG)和肌醇三磷酸(IP3)，DAG 激活蛋白激酶 C(PKC)，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大;IP3 刺激肌漿網(wǎng)釋放鈣離子，調(diào)節(jié)相關(guān)的酶活化 T 細(xì)胞的核因子，參與肥大相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，使心肌細(xì)胞肥大[15,17].
2.2 神經(jīng)體液因素及相關(guān)機(jī)制
兒茶酚胺、血管緊張素Ⅱ、胰島素、內(nèi)皮素及降鈣素分泌的適應(yīng)性改變，通過特定的途徑作用于心肌細(xì)胞，觸發(fā)心肌細(xì)胞內(nèi)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)心肌質(zhì)量的增加，心肌細(xì)胞增大，心肌纖維化及持續(xù)的功能障礙。另外，心肌中一些代謝關(guān)鍵酶的活性變化以及肌球蛋白基因的表達(dá)等，使心肌發(fā)生不良重塑。
兒茶酚胺、血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素及降鈣素主要是通過激活 G 蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合 G 蛋白激活磷脂酶 C,刺激磷脂酰肌醇水解產(chǎn)生兩個(gè)第二信使，甘油二酯(DAG) 和肌醇三磷酸(IP3)。DAG 結(jié)合靶蛋白參與肥大基因的轉(zhuǎn)錄，引起心肌細(xì)胞肥大;IP3 刺激肌漿網(wǎng)釋放鈣離子，調(diào)節(jié)相關(guān)的酶活化 T 細(xì)胞的核因子，參與肥大相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，使心肌細(xì)胞肥大[16].其引發(fā)心肌細(xì)胞肥大的信號(hào)通路與機(jī)械刺激下整合蛋白作用引發(fā)心肌細(xì)胞肥大的后期作用機(jī)制是一致的。而胰島素是通過與胰島素受體結(jié)合在胰島素受體底物的作用下，一方面，使磷脂酰肌醇 3 激酶(P13K)活化，誘導(dǎo)絲氨酸蛋白激酶(AKT)與其靶位結(jié)合激活蛋白激酶，參與肥大相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，使心肌細(xì)胞肥大[17].另一方面，使細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)活化，參與肥大相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，使心肌細(xì)胞肥大[18].
3 心肌重塑的逆轉(zhuǎn)干預(yù)及預(yù)后
心肌重塑在最初是一種適應(yīng)性反應(yīng)，以維持正常的心臟功能。然而，逐漸適應(yīng)不良，最終會(huì)導(dǎo)致漸進(jìn)失代償和充血性心臟衰竭，相關(guān)預(yù)后較差[19].不良的心肌重塑也是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，它增加了心肌梗死，心律失常，心力衰竭，腦卒中的發(fā)病率及死亡率[20].臨床及試驗(yàn)研究已經(jīng)證明心肌重塑的可逆轉(zhuǎn)性，這種逆轉(zhuǎn)可以改善患者的心血管事件發(fā)生率及死亡率。
3.1 關(guān)于藥理干預(yù)
藥理干預(yù)可以降低不良心肌重塑的發(fā)生和發(fā)展并改善長期預(yù)后。目前臨床常用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體 AT1 鈣拮抗劑(ATRA)、醛固酮拮抗劑、鈣通道阻滯劑等來改善不良心肌重塑。
3.1.1 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)
ACEI 抑制 AngⅡ的細(xì)胞生長作用，降低循環(huán)和組織 AngⅡ作用，降低血管阻力，改善室壁表面和內(nèi)層冠狀血流，減輕心臟負(fù)荷，增加心輸入量，減慢心率，逆轉(zhuǎn)左室重塑[21].Giuseppe 等人研究表明對(duì)于心力衰竭患者使用 ACEI 能夠減慢心臟節(jié)律，降低對(duì)氧的需求[22].
3.1.2 血管緊張素Ⅱ受體
AT1 鈣拮抗劑(ATRA) AngⅡ受體阻斷劑選擇性地阻斷 AngⅡ受體 1 亞型，而不阻斷可能對(duì)患者有益的 2 亞型 (間接使血管舒張)，從而抑制心肌纖維化[23].Shah 等人通過給老鼠注射 ATRA,與對(duì)照組相比，心肌纖維化明顯減少[24].
3.1.3 醛固酮拮抗劑
心肌組織(包括心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞)中，除存在 AngⅡ受體外，還有大量醛固酮受體。醛固酮通過其受體直接介導(dǎo)心肌重塑(心肌細(xì)胞肥大、心肌細(xì)胞外基質(zhì)膠原增加及纖維化)[25].對(duì)心力衰竭患者應(yīng)用小劑量安體舒通治療后，可以發(fā)揮抑制左心室重塑的作用[26].
3.1.4 鈣通道阻滯劑
鈣通道阻滯劑抗心肌細(xì)胞凋亡作用可能與逆轉(zhuǎn)細(xì)胞內(nèi)鈣離子超負(fù)荷、抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子依賴的DNA 酶活性及抑制組織腎素 - 血管緊張素系統(tǒng)激活有關(guān)。新近研究表明，鈣通道阻滯劑還可通過減少轉(zhuǎn)化生長因子β 等改善心肌重塑[27].
3.2 關(guān)于運(yùn)動(dòng)干預(yù)
有效的運(yùn)動(dòng)干預(yù)能夠提供心肌保護(hù)，改善不良心肌重塑的發(fā)生和發(fā)展。對(duì)于心肌梗死患者施加運(yùn)動(dòng)干預(yù)可以減少心肌膠原蛋白儲(chǔ)存，減輕左心室擴(kuò)張，改善患者心肌的收縮功能，抑制有害心肌重塑[28].對(duì)于高血壓患者施加運(yùn)動(dòng)干預(yù)可以改變心臟的幾何構(gòu)型，誘導(dǎo)心肌血管新生從而改善心力衰竭[29].對(duì)心力衰竭患者，采用合理的運(yùn)動(dòng)方式，一般比較安全，可以提高患者運(yùn)動(dòng)耐受力、血管內(nèi)皮功能、中央心臟功能及整體的生活質(zhì)量[30].目前，運(yùn)動(dòng)改善心肌重塑的相關(guān)機(jī)制有誘導(dǎo)熱休克蛋白表達(dá)、增加心臟抗氧化能力、增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白的表達(dá)、冠狀動(dòng)脈解剖和生理的變化、一氧化氮產(chǎn)生的變化、心肌線粒體的適應(yīng)性變化、增加吞噬、改善細(xì)胞膜和線粒體 ATP 敏感鉀通道的功能[31].目前尚不清楚哪一種是運(yùn)動(dòng)改善不良心肌重塑的最重要機(jī)制。然而，大多數(shù)研究集中在細(xì)胞膜 K(ATP)通道、NO 產(chǎn)生、線粒體的變化。
3.2.1 K(ATP)通道與運(yùn)動(dòng)改善不良心肌重塑
在心肌缺血過程中，心肌細(xì)胞成為枯竭的能源，這會(huì)導(dǎo)致無氧酵解增加以彌補(bǔ) ATP 耗竭，由此導(dǎo)致酸中毒，破壞 K(ATP)通道的活性，K(ATP)通道的阻塞會(huì)破壞心肌的保護(hù)機(jī)制，引發(fā)心肌的不良重塑[32].Domenech 等人研究指出，運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌預(yù)適應(yīng)的早期影響是通過線粒體 K(ATP)通道介導(dǎo)的[33].Inserte 等人通過研究發(fā)現(xiàn)線粒體 K(ATP) 通道在部分運(yùn)動(dòng)引起的心肌對(duì)抗 I/R 損傷中，有抗心律失常作用[34].另有研究表明，運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌缺血損傷的防護(hù)是依賴于細(xì)胞膜 K(ATP)通道活性，運(yùn)動(dòng)本身可以使細(xì)胞膜 K(ATP)通道的活性增加，繼而誘導(dǎo)相關(guān)機(jī)制改善心肌的缺血損傷[35].
3.2.2 一氧化碳(NO)
與運(yùn)動(dòng)改善不良心肌重塑 正常情況下，胰島素通過刺激磷脂酰肌醇 3 激酶(PL3K)作用于機(jī)制使血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生 NO,引起自身 NO 產(chǎn)生的增加，使血管舒張，同時(shí)抗細(xì)胞凋亡。當(dāng)心肌發(fā)生不良重塑時(shí)，這一作用機(jī)制就會(huì)發(fā)生變化影響心肌和血管[36].De Waard 等人研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌梗死后左心室重塑和功能障礙的有益影響取決于關(guān)鍵的內(nèi)源性內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)�？赡苁怯捎谠谶\(yùn)動(dòng)過程中，eNOS 產(chǎn)生 NO,NO 會(huì)抑制鈣離子內(nèi)流進(jìn)入心肌細(xì)胞，對(duì)抗β- 腎上腺素刺激，減少心肌耗氧量[37].BaBai 等人研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于有 I/R 引起的心室心動(dòng)過速，即使一系列簡單的運(yùn)動(dòng)也會(huì)引發(fā) NO 介導(dǎo)的缺血性改變。運(yùn)動(dòng)可以增加 eNOS 的活性和表達(dá)，調(diào)節(jié) NO 的產(chǎn)生，NO 由于其生理特點(diǎn)，產(chǎn)生心肌保護(hù)分子，預(yù)防心肌 I/R 損傷[38].
3.2.3 線粒體和運(yùn)動(dòng)改善心肌重塑
研究表明，心肌線粒體的適應(yīng)性運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練會(huì)使活性氧(ROS)產(chǎn)生減少，增加他們承受高鈣水平的能力，使鈣離子內(nèi)流減少[39].耐力運(yùn)動(dòng)后，心肌膜和心肌間質(zhì)纖維狀線粒體的 MnSOD 活性顯著降低，反映了線粒體超氧產(chǎn)生的減少[40].此外，運(yùn)動(dòng)還可以增加線粒體幾種酶的水平，誘導(dǎo)線粒體表型發(fā)生變化對(duì)抗細(xì)胞凋亡刺激[41].運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以誘導(dǎo)線粒體表型對(duì)抗細(xì)胞凋亡刺激，包括心肌膜和間質(zhì)中纖維狀線粒體主要抗氧化酶蛋白水平的增加，抗凋亡蛋白的提高[42].Kavazis 等人指出運(yùn)動(dòng)可以下調(diào)心肌膜與間質(zhì)纖維狀線粒體的單胺氧化酶(MAOA)引起心肌保護(hù)[43].其他運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌線粒體的影響涉及與生物能有關(guān)的蛋白質(zhì)的合成，這可以幫助滿足在運(yùn)動(dòng)過程中不斷增加的能量需求或者在休息的情況下改善心功能[44].
4 總結(jié)與展望
心肌重塑及其在疾病進(jìn)程中的影響是多元機(jī)制的和復(fù)雜的，清楚及正確的理解相關(guān)機(jī)制對(duì)于改善不良心肌重塑及防治相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展顯得尤為重要。心肌重塑可以在一定程度上逆轉(zhuǎn)并改善預(yù)后。對(duì)于逆轉(zhuǎn)干預(yù)相關(guān)機(jī)制的研究已經(jīng)深入到分子和細(xì)胞水平，但很多都還不夠深入，有待進(jìn)一步的完善和發(fā)展，從而為臨床提供新的治療相關(guān)疾病的方法和策略。關(guān)于運(yùn)動(dòng)干預(yù)，不同運(yùn)動(dòng)方案(類型、時(shí)間和強(qiáng)度)引起心肌保護(hù)的程度是不一樣的，所以確切的運(yùn)動(dòng)方案有待更清晰的闡述。關(guān)于藥理干預(yù)和運(yùn)動(dòng)干預(yù)交互的方式對(duì)于改善不良的心肌重塑效果是否更好，相關(guān)的作用機(jī)制是怎樣的，這些也有待進(jìn)一步闡述。
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