淺談近年治療支氣管哮喘藥物的臨床用藥觀察

    支氣管哮喘（下稱哮喘）是由嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞參與的氣道慢性炎癥。這種炎癥使易感者對(duì)各種激發(fā)因子具有氣道高反應(yīng)性，并可引起氣道縮窄，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性喘息、呼吸困難、胸悶或咳嗽等癥狀。隨著人們對(duì)哮喘本病認(rèn)識(shí)的不斷深入，治療的重點(diǎn)已從單純緩解氣道平滑肌痙攣，轉(zhuǎn)為以預(yù)防、防治氣道炎癥為主的綜合治療??［1，2］?�，F(xiàn)就近年藥物治療進(jìn)展綜述如下。?
        1．　糖皮質(zhì)激素；糖皮質(zhì)激素是最有效的抗炎藥物，長(zhǎng)期持續(xù)吸入激素類藥物，已被認(rèn)為是針對(duì)反復(fù)發(fā)作哮喘的“治本”方法之一??［2］?。主要作用機(jī)制包括干擾花生四烯酸代謝，如白三烯及前列腺素合成；減少微血管滲漏；抑制細(xì)胞因子生成；抑制炎癥細(xì)胞遷移和活化；增加氣道平滑肌對(duì)β2激動(dòng)劑的反應(yīng)性。激素是治療急性嚴(yán)重哮喘、慢性哮喘的首選藥物。主要有全身和吸入兩種途徑。全身使用又可分為口服和靜脈注射�？诜�常用潑尼松和潑尼松龍，通常用于急性發(fā)作、病情較重或嚴(yán)重哮喘發(fā)作的病人，可采用大劑量、短療程。病情控制后及時(shí)減量或停藥，以減少全身副作用及皮質(zhì)激素依賴性的發(fā)生。一般口服潑尼松龍40mg，每隔4～6h1次，或靜脈注射琥珀酸可的松每次100～200mg，每日400～800mg，最好3～5d停藥或減量。吸入激素由于劑量小，經(jīng)吸入后易于在氣道形成有效濃度，直接作用于氣道，而到肺泡后很快被酶破壞，進(jìn)入血液后又被肝臟滅活，因此沒(méi)有明顯的全身副作用。所以激素的吸入是目前治療哮喘，特別是慢性哮喘治療和季節(jié)性發(fā)作哮喘預(yù)防的重要措施。目前常用的品種有丙酸倍氯米松（BDA、必可酮）和丁地去炎松（BUD、普米克）；后者的局部活性是前者的1.6～3倍，吸入后代謝速度比前者快3～4倍，在肝臟內(nèi)很快轉(zhuǎn)化為滅活的代謝產(chǎn)物，故對(duì)腎上腺皮質(zhì)的抑制作用比丙酸倍氯米松小。借助定量霧化吸入器（MDI）或干粉吸入，有較強(qiáng)的呼吸道局部抗炎作用。通常需要連續(xù)、規(guī)則吸入1周后方能奏效。因此，在哮喘急性發(fā)作時(shí)應(yīng)與β2激動(dòng)劑或茶堿類合用。先吸入β2激動(dòng)劑5～10min后再吸入糖皮質(zhì)激素。成人每日吸入BDA400～600mg。局部的副作用主要是口咽部真菌感染，有效的清潔口腔可以預(yù)防??［1，2，3］?。?
        2．　茶堿；茶堿作為治療哮喘用藥已50余年。由于哮喘研究的進(jìn)展和各種類型抗哮喘藥物，尤其是吸入皮質(zhì)激素的問(wèn)世，茶堿類藥物的使用大大減少，在發(fā)達(dá)國(guó)家茶堿曾被貶為三線支氣管舒張藥物。其作用機(jī)制包括非特異抑制cAMP磷酸二酯酶同功酶，在受體水平上拮抗腺苷，并可興奮呼吸中樞和呼吸肌。近幾年研究結(jié)果顯示，小劑量茶堿具有抗炎作用和免疫調(diào)節(jié)作用等，這些作用實(shí)際上可能是茶堿治療哮喘的重要機(jī)制??［1，5，6，7］?。口服氨茶堿和控釋型茶堿，用于輕中度哮喘發(fā)作，通常劑量6～10mg／（kg?d）。靜脈滴注氨茶堿，用于哮喘急性發(fā)作，重癥病例且24h內(nèi)未用過(guò)氨茶堿者，首次劑量為4～6mg／kg，繼之以0.6～0．8mg／（kg?d）的速度靜脈點(diǎn)滴，以維持其平喘作用。茶堿的缺點(diǎn)是代謝不穩(wěn)定和安全范圍窄，需小心用藥并監(jiān)測(cè)血清濃度。務(wù)必注意藥物濃度不能過(guò)高，滴速不能過(guò)快，以免引起心律失常、血壓下降，甚至突然死亡。對(duì)于老人、幼兒，心、肝、腎功能障礙及甲亢者更需慎用。
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        3．　β2受體激動(dòng)劑（β2激動(dòng)劑）；β2激動(dòng)劑可舒張氣道平滑肌，增加粘液纖毛清除功能，降低血管通透性，調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞及嗜堿粒細(xì)胞介質(zhì)的釋放??［1］?。短效β2激動(dòng)劑，如沙丁胺醇、叔丁喘寧，可通過(guò)MDI或干粉劑吸入，每次200～400μg，通常5～10min即可見(jiàn)效，療效維持4～6h。口服后15～30min起效，一般用量2～2．5mg，每日3次。β2激動(dòng)劑的緩釋型及控釋型療效維持時(shí)間較長(zhǎng)，用于防治反復(fù)發(fā)作性哮喘和夜間哮喘。哮喘嚴(yán)重發(fā)作時(shí)由于氣道阻塞，吸入用藥效果較差，可通過(guò)肌肉注射或靜脈注射途徑緊急給藥。由于長(zhǎng)期應(yīng)用β2激動(dòng)劑可抑制β受體反應(yīng)性，致藥效銳減，快速脫敏，肺功能下降，反常性支氣管痙攣，氣道反應(yīng)性增高等，目前多主張間斷使用，盡量避免長(zhǎng)期規(guī)律用藥??［2，8］?。

      4．　抗膽堿藥；現(xiàn)已明確，膽堿能神經(jīng)機(jī)制在哮喘的發(fā)病中起著重要作用。目前臨床上應(yīng)用的抗膽堿藥為非選擇性MR拮抗劑，即對(duì)各種亞型的MR均發(fā)揮阻斷作用�？鼓憠A藥物，如溴化異丙托品或溴化托品，常規(guī)劑量霧化吸入后，3～30min起效，90～120min作用達(dá)到高峰，持續(xù)3～8h�？膳cβ2激動(dòng)劑聯(lián)合吸入治療，使支氣管舒張作用增強(qiáng)并持久，適用于夜間哮喘及痰多的哮喘患者。溴化異丙托品霧化吸入后，粘膜吸收較少，也不通過(guò)血腦屏障，因此，支氣管內(nèi)局部濃度較高，療效較好，而全身副作用較少。?
        5．　色甘酸鈉類藥物；代表藥有色甘酸鈉，主要通過(guò)抑制肥大細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)，起預(yù)防哮喘發(fā)作的作用，也可抑制嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞的激活，可用于防治過(guò)敏性哮喘、運(yùn)動(dòng)性哮喘等??［9］?。色甘酸鈉每次吸入20mg，每日3～4次，1個(gè)療程約需2個(gè)月。?
　　6．　酮替芬；酮替芬具有很強(qiáng)的H1受體拮抗作用，也能抑制支氣管粘膜下肥大細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)，抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2＋釋放，并可逆轉(zhuǎn)因反復(fù)使用β受體激動(dòng)劑而下降的β受體敏感性??［9］?。成人每日2mg，睡前頓服，兒童0.08～0.1mg?kg-1?d-1，早晚2次分服。?
　　7．其他治療；　劉又寧等應(yīng)用多巴胺、硫酸鎂靜脈點(diǎn)滴治療哮喘，總有效率100％。其機(jī)制是哮喘發(fā)作時(shí)，氣道平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2＋流量通過(guò)各種途徑增加，阻止Ca2＋內(nèi)流，有助于解除平滑肌的痙攣。Mg2＋為天然的鈣通道抑制劑，可代替Ca2＋或競(jìng)爭(zhēng)Ca2＋載體系統(tǒng)，從而阻止Ca2＋內(nèi)流，使平滑肌興奮——收縮偶聯(lián)脫偶聯(lián)，起到松弛平滑肌的作用。趙佳南??［15］?等在綜合治療基礎(chǔ)上加用果糖二磷酸鈉（FDP）5～10mg，每日2次靜滴，連續(xù)5～7d，有效率100％，明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；且治療組停用FDP及平喘解痙藥后，病情無(wú)反復(fù)，未見(jiàn)副作用。 ? 
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