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談肝細(xì)胞生長因子與肝損傷關(guān)系研究進(jìn)展
摘要：肝臟有再生能力，在肝損傷尤其是肝部分切除后剩余肝組織細(xì)胞代償性增生過程中，肝細(xì)胞增殖刺激因子、增殖抑制因子及各種輔助因子對肝細(xì)胞的再生起重要調(diào)節(jié)作用，其中肝細(xì)胞生長因子（HGF）備受關(guān)注.HGF最初從重型肝炎患者血清中分離提純，在體外具有促進(jìn)原代肝細(xì)胞DNA合成的作用［1］，以后亦從大鼠血清、血小板及部分肝切除患者血清中檢出.HGF不僅具有促進(jìn)肝細(xì)胞再生的作用，且與實驗性肝損傷關(guān)系密切，本文就HGF與肝損傷關(guān)系的研究現(xiàn)狀作一綜述.1 HGF在肝損傷中的意義
肝細(xì)胞受損時HGF的合成與分泌增強，血液中的HGF值升高，可將HGF作為肝損傷指標(biāo)之一［2］.肝病患者血清中HGF值較正常人高，其值與凝血酶原活動度、白蛋白及膽堿脂酶值呈負(fù)相關(guān)，而與血清膽紅素含量呈正相關(guān)［1］.張遷等［3］用ELISA法觀察了19例慢性重型肝炎患者血清中HGF值的動態(tài)變化情況，并比較了生存患者和死亡患者HGF值的變化，結(jié)果表明慢性重型肝炎患者血清中HGF值的變化與血清總膽紅素（TBIL）含量變化呈正相關(guān)，生存患者血清中HGF值在達(dá)到一個峰值后隨血清TBIL值的降低而降低，而死亡患者血清中HGF值則進(jìn)行性升高，在死亡前達(dá)到最高值，HGF值自始至終均明顯高于生存患者.提示HGF值的變化不僅與血清TBIL值呈正相關(guān)，而且亦可作為判斷病情及估計預(yù)后的參考指標(biāo)，即肝細(xì)胞損傷越重其血清HGF值越高，預(yù)后越差.曾用組織細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)及同位素標(biāo)記法檢測了71例各型肝炎患者血清中HGF的含量，結(jié)果見重型肝炎組患者血清HGF值最高，慢性遷延型肝炎組最低，并發(fā)現(xiàn)重型肝炎恢復(fù)期患者血清HGF值明顯低于急性期［4］.因此，血清HGF含量的檢測可能對慢性肝功能衰竭與急性、亞急性重型肝炎的鑒別有意義.Kaiob等［5］用ELISA法測定了148例肝細(xì)胞癌、肝硬化及慢性肝炎患者血清中HGF的含量，并觀察了血清HGF值與ALT、AST、白蛋白、TBIL、凝血時間、腫瘤大小及病理分級的相關(guān)性，結(jié)果表明肝細(xì)胞癌、肝硬化及慢性肝炎患者血清HGF值均明顯高于正常對照組，且HGF值的變化僅與凝血時間有相關(guān)性，而與腫瘤大小及病理分級等則無關(guān).HGF前身為單鏈HGF原，肝損傷時HGF原被絲氨酸蛋白酶激活產(chǎn)生HGF，在重型肝炎肝細(xì)胞廣泛壞死時這一轉(zhuǎn)換作用增強.實驗動物的枯否氏細(xì)胞、Ito細(xì)胞及肝竇內(nèi)皮細(xì)胞等均可產(chǎn)生HGF，多種組織細(xì)胞因子、生長因子及霍亂毒素等可作用于相應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生HGF.
2 HGF對實驗性肝損傷的保護(hù)作用
動物實驗結(jié)果表明，HGF不僅可促進(jìn)肝細(xì)胞DNA合成及肝細(xì)胞增殖，還可提高肝細(xì)胞抗肝毒劑損傷能力，對肝細(xì)胞的損傷具有保護(hù)作用［5］.近年來研究結(jié)果表明，HGF具有抗肝細(xì)胞凋亡及抗肝纖維化的效應(yīng)［6］.動物實驗性肝損傷模型常用四氯化碳來制作，即四氯化碳通過肝細(xì)胞線粒體或微粒體P?450酶系統(tǒng)，經(jīng)代謝產(chǎn)生自由基Cl和Cl2.賈俊清等［7］觀察了不同劑量的HGF對四氯化碳所致小鼠急性肝損傷的影響，結(jié)果表明不同劑量的HGF對小鼠急性肝損傷具有明顯的保護(hù)作用，并呈明顯的量效關(guān)系.何勇等［8］在離體細(xì)胞水平上觀察了HGF對四氯化碳染毒肝細(xì)胞的保護(hù)作用，結(jié)果表明HGF不僅可提高染毒細(xì)胞的存活率，還可降低受損細(xì)胞ALT活性，減少鉀離子漏出.HGF基因可在肝細(xì)胞中表達(dá)并具有促細(xì)胞分裂活性，且轉(zhuǎn)染HGF后的肝細(xì)胞可通過抗脂質(zhì)氧化提高肝細(xì)胞膜的完整性，對抗四氯化碳的溶膜作用.有學(xué)者對SD大鼠行外源性肝部分切除術(shù)制作肝損傷模型，術(shù)后10d經(jīng)腹腔注射HGF，觀察不同劑量HGF對肝細(xì)胞再生、肝功能及肝儲備能力的影響，結(jié)果表明HGF可明顯改善肝功能和肝儲備能力，促進(jìn)肝細(xì)胞再生［9］.動物實驗結(jié)果表明，HGF可明顯改善肝纖維化模型大鼠肝功能，降低細(xì)胞外基質(zhì)水平和肝纖維化程度，而抗肝纖維化作用可能是通過抑制星狀細(xì)胞的活化而實現(xiàn)的［10］.部分肝切除或急性肝損傷后體內(nèi)HGF水平均顯著升高，此過程與外源性HGF對肝細(xì)胞的保護(hù)作用是否具有同樣作用機制，有待于進(jìn)一步探討.
3 HGF與c?met受體
HGF受體于1991年被識別，是c?met原癌基因編碼產(chǎn)物，即HGF受體是原癌基因c?met［11］.c?met受體由2個以二硫鍵相連的亞單位和1個激酶區(qū)組成，α鏈位于細(xì)胞外，分子質(zhì)量為50ku，β鏈?zhǔn)?個跨膜的亞單位，分為細(xì)胞外區(qū)跨膜區(qū)和細(xì)胞內(nèi)部分，分子質(zhì)量為145ku.HGF與受體結(jié)合后與胞內(nèi)多種含SH2結(jié)構(gòu)的傳導(dǎo)物發(fā)生反應(yīng)，傳導(dǎo)物包括PI3K，PLCr，SHC，GRB?2?Sos復(fù)合物等.這些中間底物被激活后可極大地擴大HGF的生物學(xué)活性，如促進(jìn)細(xì)胞增殖、細(xì)胞運動及表型變化等.c?met胞漿內(nèi)含有多功能酪氨酸磷酸化位點（Tyr1349，Tyr1356，Tyr1234，Tyr1235)，它們正向調(diào)節(jié)受體的激酶活性，是HGF受體激酶活性的關(guān)鍵部位，對信號傳導(dǎo)起著重要的作用，而Ser985則負(fù)向調(diào)節(jié)受體的激酶活性［11］.HGF信號的傳導(dǎo)作用可促進(jìn)細(xì)胞分裂及分化，提高細(xì)胞分離作用，并通過降低連接部位的交流和粘合性來增加能動性.GRB?2?Sos復(fù)合物可與Tyr1356位點結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞生長，PI3K，PLCr等可與Tyr1349和Tyr1356位點結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞運動.c?met受體中Ser985是PLCr磷酸化的主要部位，可抑制細(xì)胞對HGF的應(yīng)答.肝素和細(xì)胞外基質(zhì)成分可調(diào)節(jié)HGF與其受體的結(jié)合，增強HGF對肝細(xì)胞的促有絲分裂活性，進(jìn)而促進(jìn)肝細(xì)胞增殖［12］.
4 HGF對肝功能的影響
據(jù)報道，HGF對肝部分切除或肝損傷性疾病患者的肝功能具有明顯的改善作用.朱洪等［13］發(fā)現(xiàn)大劑量HGF可明顯降低患者血清ALT，AST值，且與對照組相比HGF組患者血清總蛋白和白蛋白含量恢復(fù)較快，提示HGF可促進(jìn)肝臟的蛋白質(zhì)合成及肝細(xì)胞再生.宮德正等［14］觀察了重組人肝細(xì)胞生長因子（r?hHGF）對小鼠實驗性肝損傷的保護(hù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)r?hHGF可明顯降低四氯化碳致肝損傷小鼠血清ALT，AST值升高的幅度，減輕肝細(xì)胞受損程度，促進(jìn)肝細(xì)胞再生.HGF改善肝功能的作用機制主要有如下幾點：1）HGF可促進(jìn)肝細(xì)胞的有絲分裂及增殖，使受損肝組織迅速修復(fù)［15］；2）HGF對肝細(xì)胞膜的保護(hù)作用，可能是通過抑制TNF?α的釋放，抗脂質(zhì)過氧化，提高自由基清除能力等一系列過程來穩(wěn)定細(xì)胞膜和線粒體膜［16］；3）HGF通過促進(jìn)肝細(xì)胞DNA的合成，進(jìn)而促進(jìn)殘留肝細(xì)胞的增殖，其機制可能是該因子與肝細(xì)胞表面的c?met受體結(jié)合，將信息傳入細(xì)胞內(nèi)，加速肝細(xì)胞DNA合成，促進(jìn)肝細(xì)胞再生［13］.此外，亦有學(xué)者提出HGF可改善肝功能與HGF具有調(diào)節(jié)機體免疫功能有關(guān)［17］. 5 HGF
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