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探析中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)的原因及對(duì)策
摘要：從現(xiàn)今藥品不良反應(yīng)的定義看，藥品不良反應(yīng)是藥品本身的一種屬性。經(jīng)過(guò)嚴(yán)格審批的藥品，在檢驗(yàn)合格、正常用法用量情況下，仍會(huì)在一部分人身上引起不良反應(yīng)，包括有些原來(lái)不知道的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)。世界上不存在沒(méi)有不良反應(yīng)的藥品，中藥是藥品，必然也不例外。中藥藥品不良反應(yīng)比例最高、程度最嚴(yán)重的劑型是注射劑。中藥注射劑發(fā)生藥品不良反應(yīng)是不可避免的，那些“純天然，沒(méi)有藥品不良反應(yīng)”的說(shuō)法是錯(cuò)誤的，并容易誤導(dǎo)消費(fèi)者。任何藥物都有不良反應(yīng)，這是中藥或西藥都存在的現(xiàn)象。其實(shí)，中藥注射劑并非真的那么可怕，不可否認(rèn)，中藥注射劑是存在一定問(wèn)題，此次魚(yú)腥草注射劑事件的發(fā)生就證明了這一點(diǎn)。目前，我國(guó)中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)參差不齊，由于科研投入不足，基礎(chǔ)研究薄弱，中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)低，可控性差，對(duì)中藥注射劑注冊(cè)管理定位不清，新的技術(shù)要求缺失，評(píng)價(jià)體系落后，市場(chǎng)逐利，隨意擴(kuò)大使用人群和配伍，這些都是造成中藥注射劑不良反應(yīng)的原因。如何預(yù)防、避免和減少中藥注射劑引起的不良反應(yīng)，必須從多個(gè)環(huán)節(jié)如研制、生產(chǎn)、流通和使用等加以監(jiān)管，從源頭著手抓質(zhì)量，不失為行之有效的好方法。這樣，中藥注射劑面臨的質(zhì)量問(wèn)題應(yīng)該而且能夠在社會(huì)和技術(shù)發(fā)展中得到妥善解決，并能在臨床治療中發(fā)揮日益強(qiáng)大的作用。下面對(duì)中藥注射劑引起不良反應(yīng)的原因進(jìn)行分析，并提出相應(yīng)對(duì)策。
關(guān)鍵詞： 中藥注射劑 不良反應(yīng) 原因 對(duì)策
1 中藥注射劑引起不良反應(yīng)的原因
1.1 中藥注射劑的制備工藝不合理的中藥注射劑的制備工藝可能會(huì)使毒性成分增加，引起不良反應(yīng)。如雙黃連注射液原料由金銀花、黃芩、連翹組成。這 3 味中藥藥性比較平和，尚未發(fā)現(xiàn)毒性成分，然而中毒和過(guò)敏反應(yīng)時(shí)有發(fā)生，專(zhuān)家分析了 3 種不同的制備工藝與雙黃連注射液不良反應(yīng)的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)工藝不同，雙黃連注射液中的黃芩苷和漢黃芩苷含量就不同。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)黃芩苷與過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)，漢黃芩與毒性反應(yīng)有關(guān)。某些中藥注射劑如果在制備過(guò)程中未將蛋白質(zhì)和鞣酸完全去除，也易引起不良不應(yīng)。
1.2 中藥注射劑附加劑的使用在配制中藥注射液時(shí)，可按照藥物性質(zhì)加入適量附加劑，如增溶劑、抑菌劑、止痛劑等，這些附加劑進(jìn)入體后，也可能和機(jī)體產(chǎn)生反應(yīng)，生成有害物質(zhì)。如止痛劑苯甲醇不易吸收，長(zhǎng)時(shí)間注射會(huì)造成局部硬結(jié)，甚至出現(xiàn)深部肌肉壞死，所以制備注射劑時(shí)，在附加劑的選擇、用量上也應(yīng)慎重。
1.3 中藥注射劑的微粒變化《中國(guó)藥典》對(duì)注射液規(guī)定：澄明度合格后，靜脈滴注（指100 ml以上者），每毫升含量10 μm以上的微粒不得超過(guò)2粒。中藥材成分復(fù)雜，操作條件、環(huán)境、中草藥注射劑質(zhì)量都可能引起微粒大幅度增加。已有臨床報(bào)告證實(shí)，微粒進(jìn)入機(jī)體血管后，能引起機(jī)體微血管（直徑4～8 μm）阻塞，造成局部栓塞性出血、血腫、損傷和壞死。
1.4 合并用藥中藥注射劑多用于危急重癥，經(jīng)常和其他藥物合并使用，而多藥合用往往導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率上升。這是因?yàn)楹喜⒂盟幙梢蚧瘜W(xué)成分、pH值等變化使微粒數(shù)增加，在輸液中每增加一種藥物，微粒數(shù)會(huì)顯著增加，這也是引起發(fā)熱、過(guò)敏的原因。
1.5 中藥注射劑與西藥注射劑的配伍禁忌中藥注射劑與西藥注射劑的配伍使用，不良反應(yīng)增加。中藥注射劑因成分復(fù)雜，再與其他藥物配伍，可能發(fā)生的反應(yīng)難以預(yù)測(cè)。有的中藥與西藥配伍使用后可出現(xiàn)不良反應(yīng)，并且合并用藥愈多，發(fā)生不良反應(yīng)的幾率也愈高。下面例舉幾個(gè)常用中藥注射劑的配伍禁忌。
1.5.1 清開(kāi)靈注射液由于清開(kāi)靈注射液中含膽酸和黃酮類(lèi)化合物，在酸性環(huán)境中易產(chǎn)生沉淀。將清開(kāi)靈注射液分別與硫酸卡那霉素、維生素B6注射液混合后即出現(xiàn)混濁；與青霉素、鹽酸林可霉素、維生素C注射液混合后放置8 h，pH有逐漸下降的趨勢(shì)，276 nm處的吸收度在配伍后2 h即有程度不等的下降，提示有效成分含量有所下降，不宜配伍。清開(kāi)靈注射液分別與諾氟沙星、葡萄糖酸鈣注射液混合時(shí)出現(xiàn)渾濁，不宜配伍。
1.5.2 雙黃連注射液硫酸慶大霉素注射液、硫酸阿米卡星注射液分別加到含雙黃連注射液的葡萄糖注射液或氯化鈉注射液中即出現(xiàn)棕黑色沉淀；雙黃連注射液與諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星配伍后也有沉淀生成。注射用氨芐青霉素鈉加到含雙黃連注射液的葡萄糖注射液或氯化鈉注射液中，混合液顏色變深（為紫紅色），可能是因?yàn)榘逼S青霉素鈉堿性較強(qiáng)所致，兩者不宜配伍用。維生素C、氫化可的松與雙黃連配伍后，紫外吸收值大幅度降低，提示發(fā)生化學(xué)變化，不宜配伍。
1.5.3 魚(yú)腥草注射液魚(yú)腥草注射液與阿米卡星、頭孢唑啉配伍后，pH值波動(dòng)范圍＞10%。與青霉素、卡那霉素、氨芐青霉素、慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、頭孢唑啉、紅霉素、林可霉素、克林霉素配伍后，在4 h內(nèi)吸收度變化值均＞10%，雖4 h內(nèi)澄明度無(wú)變化，但建議不要聯(lián)用為好。魚(yú)腥草注射液與臨床常用藥物配伍后，不溶性微粒和pH值等變化表明，魚(yú)腥草注射液與頭孢拉定、頭孢噻肟配伍要謹(jǐn)慎或禁用。
1.6 證候不對(duì)辨證施治是中醫(yī)治病的精華所在，但目前中藥注射劑絕大部分為西醫(yī)使用，他們很難掌握辨證施治的技巧，使用中藥注射劑往往不是辨證施治而是“辨病施治”。因此，不辨證施治成為用藥錯(cuò)誤最突出的表現(xiàn)。如清開(kāi)靈注射液本應(yīng)用于熱證發(fā)熱卻被誤用于寒證發(fā)熱。
1.7 患者的個(gè)體差異患者的體質(zhì)、年齡、性別、病理狀況等的不同，對(duì)藥物作用的感受性不一樣，從而對(duì)藥物產(chǎn)生不同的反應(yīng)。雙黃連粉針劑不良反應(yīng)52例病人的人群分析結(jié)果表明，兒童和女性較多，可能是因?yàn)閮和庖吡Σ�，易發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)；女性生理素質(zhì)和營(yíng)養(yǎng)狀況不及男性，對(duì)藥物較敏感，耐受性也較差。
1.8 未按照藥品說(shuō)明書(shū)的規(guī)定輸液在臨床治療過(guò)程中每克雙黃連粉針劑應(yīng)溶解在50 ml以上的液體中，如配藥濃度過(guò)高，不良反應(yīng)的發(fā)生率則相應(yīng)增加，這是中藥針劑用藥濃度問(wèn)題，其實(shí)很多中藥針劑用藥濃度均宜低不宜高。還有資料表明雙黃連注射液在出廠(chǎng)后6個(gè)月內(nèi)無(wú)不良反應(yīng)，而超過(guò)6個(gè)月使用便開(kāi)始出現(xiàn)不良反應(yīng)，并且貯存期越長(zhǎng)，不良反應(yīng)發(fā)生率越高，這是貯存后藥物有效成分發(fā)生變化造成的。
1.9 選用溶媒不合理輸液是很多藥物進(jìn)入靜脈的載體，用量較大，成分復(fù)雜，被溶解的藥物在體內(nèi)外易發(fā)生物理化學(xué)變化，而引起藥效的變化。實(shí)驗(yàn)證明香丹注射液與0.9%氯化鈉注射液最好不要配伍。在遇到具體處方時(shí)，若病情不允許用葡萄糖時(shí)（如糖尿病患者），應(yīng)告知醫(yī)生，改用丹參注射用滅菌粉末或丹參酮磺酸鈉注射液，這類(lèi)制劑相對(duì)于香丹來(lái)講，雜質(zhì)含量較少，同時(shí)配制好后應(yīng)立即注射。
1.10 用藥前核對(duì)及配液過(guò)程欠周密用藥前認(rèn)真核對(duì)藥物，如果出現(xiàn)渾濁、沉淀、變色、漏氣等問(wèn)題，不得使用。在配液過(guò)程中要注意藥液的配制順序、加藥方法，尤其是粉針劑應(yīng)先將藥物充分溶解后，再加入輸液中，盡量不要與其他藥物配伍使用，以免發(fā)生不良反應(yīng)。配制中藥注射劑要嚴(yán)格按照
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