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關(guān)于脂聯(lián)素與代謝綜合征的研究進(jìn)展
摘要：代謝綜合征（MS）是以腹型肥胖、高血壓、糖脂代謝異常等多重心血管危險因素聚集為特征的臨床綜合征，是近年來國內(nèi)外共同關(guān)注的熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)［1］，脂肪組織不僅僅只是能量貯存的場所，而且是一個高度活躍的內(nèi)分泌器官，其分泌多種脂肪細(xì)胞因子包括瘦素、腫瘤壞死因子(TNF?α)、白細(xì)胞介素?6（IL?6）、血管緊張素原、C反應(yīng)蛋白、脂聯(lián)素(adiponectin)等。大多數(shù)的脂肪細(xì)胞因子通過內(nèi)分泌和旁分泌途徑促進(jìn)局部和遠(yuǎn)端的炎癥反應(yīng)，并促進(jìn)MS及其并發(fā)癥心血管疾病的發(fā)展進(jìn)程,脂聯(lián)素在這一過程起著明顯的保護(hù)作用［2-4］。本文就脂聯(lián)素與MS關(guān)系作一綜述。
關(guān)鍵詞： 脂聯(lián)素 代謝綜合征 胰島素抵抗
1 脂聯(lián)素概述
1.1 脂聯(lián)素分子生物學(xué)特性
脂聯(lián)素是白色脂肪組織分泌的由244個氨基酸組成的活性多肽，由位于染色體3q27的apM1基因編碼，亦被稱為GBP?28、AdipoQ和Acrp30。正常人血漿脂聯(lián)素濃度可達(dá)5～30 μg/mL，約占血漿蛋白總量的0.01%。脂聯(lián)素蛋白分子有4個主要的結(jié)構(gòu)域：氨基末端的分泌信號序列、一小段高變非同源序列、 類膠原結(jié)構(gòu)域以及羧基端的球形結(jié)構(gòu)域。球狀結(jié)構(gòu)部分具有廣泛的生物活性，可被白細(xì)胞彈性蛋白酶切開成為全長型脂聯(lián)素，全長型脂聯(lián)素能夠抑制肝細(xì)胞糖原異生和葡萄糖釋放。血清中全長型脂聯(lián)素主要以3種形式存在：三聚體、六聚體和高分子量多聚體。三聚體是脂聯(lián)素的基本結(jié)構(gòu)形式，呈球丙狀結(jié)構(gòu)；六聚體則由2個相鄰的三聚的球形結(jié)構(gòu)域和一個單一的膠原柄, 通過二硫鍵(由22位的胱氨酸介導(dǎo)形成)結(jié)合形成; 高分子量寡聚體則由4～6個三聚體通過它們的膠原樣結(jié)構(gòu)域結(jié)合裝配而成。不同亞型的脂聯(lián)素在調(diào)節(jié)代謝及炎癥過程中發(fā)揮不同的作用。
1.2 脂聯(lián)素受體
脂聯(lián)素受體有3種［5］，包括：AdipoR1、AdipoR2和T?鈣黏蛋白（T?cadherin）。AdipoR1在全身各組織均可見表達(dá),骨骼肌中表達(dá)最豐富。AdipoR2主要在肝臟中表達(dá)。兩者在人動脈粥樣硬化損傷區(qū)、巨噬細(xì)胞和血小板上均可見這兩種受體的表達(dá)［6］。T?鈣黏蛋白是六聚體和高分子量多聚體形式脂聯(lián)素的受體［7］，在心血管系統(tǒng)表達(dá)豐富，而在骨骼肌中較少存在，主要表達(dá)于血管平滑肌及內(nèi)皮細(xì)胞上。不同的受體及不同種類的脂聯(lián)素反應(yīng)了脂聯(lián)素調(diào)節(jié)糖脂代謝的多樣性。
2 脂聯(lián)素的作用及與代謝綜合征的關(guān)系
2.1 脂聯(lián)素與肥胖
肥胖的特征是脂肪細(xì)胞的數(shù)量或體積增加，或二者兼有。脂聯(lián)素是由脂肪組織特異性分泌的活性多肽，其基因表達(dá)在脂肪形成過程中被激活。脂聯(lián)素和其他脂肪細(xì)胞因子不同（如瘦素、TNF?α），其肥胖患者血清中濃度顯著降低。Arita［8］等表明，肥胖患者血清脂聯(lián)素平均水平是3.7 μg/mL,而正常體質(zhì)量人群的血清脂聯(lián)素平均水平是8.97 μg/mL。血清脂聯(lián)素水平與肥胖的相關(guān)性主要表現(xiàn)在內(nèi)臟脂肪而不是皮下脂肪組織。體外研究表明［9］，培養(yǎng)的內(nèi)臟脂肪細(xì)胞比皮下脂肪細(xì)胞分泌更多的脂聯(lián)素。在正常脂肪細(xì)胞的分化進(jìn)程中，脂聯(lián)素的基因表達(dá)上調(diào)，但在已分化的肥大脂肪細(xì)胞中其基因表達(dá)下調(diào)，提示在肥胖的發(fā)展過程中存在負(fù)反饋。這種結(jié)果是由肥胖患者體內(nèi)高水平的其他脂肪細(xì)胞因子，如IL?6，對脂聯(lián)素基因表達(dá)的抑制作用造成的。實(shí)驗(yàn)證明［10］，長期服用TNF?α阻滯劑的病人的血清脂聯(lián)素濃度顯著增高。
此外，減重可以刺激脂聯(lián)素水平的升高。研究證明［11］，對22例肥胖病人進(jìn)行胃切割手術(shù)后，其體質(zhì)量指數(shù)下降21%而血清脂聯(lián)素水平增加46%。脂聯(lián)素可直接調(diào)節(jié)糖脂代謝，降低葡萄糖、游離脂肪酸及三酰甘油的含量，減輕肥胖患者體質(zhì)量［12］。
2.2 脂聯(lián)素與高血壓
目前，高血壓患者血漿脂聯(lián)素水平的高低與血壓的相關(guān)性仍有爭議。大多數(shù)研究認(rèn)為原發(fā)性高血壓（EH）患者血漿脂聯(lián)素水平降低。Adamczak等［13］研究發(fā)現(xiàn)EH患者血漿脂聯(lián)素水平明顯低于對照組，而且血漿脂聯(lián)素水平與收縮壓、舒張壓及平均動脈壓呈負(fù)相關(guān)，認(rèn)為脂聯(lián)素可能在EH的發(fā)病中起一定作用。Takuya［14］等的研究也得出相同的結(jié)論，并且認(rèn)為低脂聯(lián)素血癥是高血壓發(fā)病的獨(dú)立危險因素。但Mallamaci等［15］在中年男性高血壓患者中發(fā)現(xiàn)，血漿脂聯(lián)素水平明顯升高，高血壓患者的肌酐清除率比正常對照組低，脂聯(lián)素水平與肌酐清除率呈負(fù)相關(guān)。以上研究表明，血漿脂聯(lián)素水平與高血壓存在相關(guān)性，然而Yang等［16］對180位肥胖患者調(diào)查研究發(fā)現(xiàn),血漿脂聯(lián)素水平與腰臀比、BMI、胰島素、三酰甘油水平呈負(fù)相關(guān)，而與血壓及總膽固醇無相關(guān)關(guān)系。因此，血漿脂聯(lián)素水平與高血壓的關(guān)系目前仍不明確，需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)研究。
2.3 脂聯(lián)素與2型糖尿病
2型糖尿病被認(rèn)為是一種異源性的糖代謝異常性疾病，胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能紊亂是其典型特征。脂聯(lián)素具有拮抗胰島素抵抗的作用從而在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起到保護(hù)作用。研究［17］表明， 脂聯(lián)素基因敲除小鼠血糖和胰島素濃度明顯升高，而外源性補(bǔ)充脂聯(lián)素可改善胰島素抵抗、增加胰島素敏感性。脂聯(lián)素調(diào)節(jié)血糖代謝的機(jī)制與過氧化物酶體增生物激活受體PPAR?γ和單磷酸腺苷蛋白激酶（AMPK）介導(dǎo)的幾種代謝途徑有關(guān)。
噻唑烷二酮類藥物（TZD）是脂肪組織中PPAR?γ的激動劑，是有效的抗胰島素抵抗藥物，具有良好的胰島素增敏作用。已有研究表明［18］，給予TZD后，培養(yǎng)的脂肪細(xì)胞和肥胖老鼠的脂肪組織中脂聯(lián)素的基因表達(dá)均上調(diào)。TZD還可阻斷TNF?α對脂聯(lián)素基因啟動子的抑制作用，顯著提高其活性［19］。長期用PPAR?γ的激動劑治療可顯著提高糖尿病小鼠血清中脂聯(lián)
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