鉑類化療藥物的耐藥機(jī)制

　　【摘要】鉑類藥物作為化療的常用藥物，在腫瘤藥物治療中起重要作用，但耐藥現(xiàn)象成為臨床治療的障礙。本文旨在闡述DNA切除修復(fù)系統(tǒng)、細(xì)胞解毒機(jī)制、減少藥物攝取、凋亡信號(hào)通路及腫瘤微環(huán)境等對(duì)鉑類耐藥的影響。

　　【關(guān)鍵詞】腫瘤 鉑類藥物 耐藥

　　鉑類藥物 (順鉑、卡鉑、奧沙利鉑)是臨床上最常用的周期非特異性抗腫瘤藥物，作用的主要靶點(diǎn)為DNA。鉑類藥物進(jìn)入細(xì)胞，與腫瘤細(xì)胞內(nèi)DNA結(jié)合,形成Pt- DNA加合物,導(dǎo)致DNA結(jié)構(gòu)改變, DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄障礙，造成腫瘤細(xì)胞死亡。鉑類藥物耐藥機(jī)制主要包括：DNA修復(fù)能力增強(qiáng)、藥物解毒增加、減少藥物攝取積聚、機(jī)體對(duì)鉑類-DNA絡(luò)合物的耐受性提高等，涉及多種基因、蛋白和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

　　1.DNA切除修復(fù)系統(tǒng)

　　DNA切除修復(fù)系統(tǒng)主要包括：核苷酸切除修復(fù)(NER)，堿基切除修復(fù)(BER)，錯(cuò)配修復(fù)(MRR)，同源重組修復(fù)(HRR)和非同源末端連接(NHEJ)等。

　　1.1 NER NER是DNA 損傷修復(fù)的主要途徑，鉑類抗腫瘤藥物所致的DNA損傷，主要通過NER通路進(jìn)行修復(fù)。NER過程中與鉑類耐藥有關(guān)的基因有ERCC1、ERCC2、 ERCC5等,其中最關(guān)鍵基因是ERCC1[1]。ERCC1，即切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因I( ex-cision repair cross-completion 1)，位于人類19號(hào)染色體上，參與DNA鏈的切割和損傷識(shí)別。ERCC1過表達(dá)可使停滯在G2/M期的損傷DNA迅速修復(fù),導(dǎo)致其對(duì)順鉑耐藥。單利等 [2]通過檢測81例NSCLC患者標(biāo)本ERCC1蛋白的表達(dá)，并與含鉑化療療效進(jìn)行分析，結(jié)果顯示ERCC1蛋白表達(dá)檢測可預(yù)測NSCLC患者對(duì)鉑類化療藥物的敏感性。徐大洲等[3]對(duì)接受順鉑/奧沙利鉑術(shù)后輔助化療的85例胃癌患者進(jìn)行研究，證實(shí)ERCCl蛋白可預(yù)測胃癌術(shù)后患者對(duì)鉑類為主輔助化療的敏感性。ERCC2又稱XPD，是一種進(jìn)化保守的DNA解旋酶,參與核苷酸切除修復(fù)和基因轉(zhuǎn)錄，在DNA損傷修復(fù)中起著重要作用。Park等[4]研究表明XPD基因多態(tài)性可作為接受鉑類藥物化療敏感性的一個(gè)指標(biāo)。ERCC5(又稱 XPG)，屬于結(jié)構(gòu)特異性核酸酶，參與鉑類藥物引起的DNA損傷修復(fù)過程。Stevens等[5]研究證實(shí)ERCC5在多種腫瘤組織中有表達(dá)并且表達(dá)的強(qiáng)弱程度與鉑類藥物的化療敏感性相關(guān)。

　　1.2 BER參與BER的基因主要有X線修復(fù)交叉互補(bǔ)基因(X-ray repair cross complementary gene,XRCC1)。XRCC1和DNA聚合酶等相互作用,參與堿基切除修復(fù)。DNA修復(fù)能力和XRCC1基因表型的變化有關(guān)，存在XRCC1多態(tài)性者對(duì)鉑類抗藥[6]。另有研究表明[7]，BRCA1反義抑制導(dǎo)致對(duì)順鉑的敏感性增加，提示BRCA1的DNA損傷修復(fù)與順鉑的敏感性相關(guān)。 Strathde等[8]研究發(fā)現(xiàn)，hMLH1基因沉默，導(dǎo)致蛋白表達(dá)缺失，使細(xì)胞識(shí)別DNA損傷的能力減弱，細(xì)胞生長和增殖失控，導(dǎo)致鉑類耐藥。

　　2.細(xì)胞凋亡抑制系統(tǒng)

　　凋亡蛋白抑制因子(inhibitor of apoptosis protein,IAP)可直接抑制Caspase蛋白酶的活性，抑制細(xì)胞凋亡。Livin和Survivin同屬于IAP家族，在很多惡性腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)。

　　Survivin、 Livin主要通過與Caspase結(jié)合，抑制Caspase-3、7、9的活性，抑制細(xì)胞凋亡。董漢章等[9]研究證明胃癌細(xì)胞對(duì)順鉑耐藥可能與耐藥細(xì)胞株中Survivin的表達(dá)增加有關(guān)。研究報(bào)道[10]，Livin可抑制鉑類等化療藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

　　3.細(xì)胞解毒機(jī)制

　　谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶(GSTs) 是一組具有多種生理功能的同功酶家族。GST-π是GSTs的一個(gè)亞型,主要功能為細(xì)胞解毒。Siddik[11]報(bào)道GST-π參與順鉑的滅活，提高細(xì)胞對(duì)鉑類的解毒能力，引起鉑類耐藥。

　　4.藥物濃度

　　藥耐藥蛋白1(MDRl，或P-gp)對(duì)鉑類有較強(qiáng)的外泵作用，降低腫瘤細(xì)胞中的鉑類藥物濃度，表現(xiàn)為鉑類耐藥。P-gp在藥物敏感的腫瘤細(xì)胞中通常表達(dá)量較低，而在耐藥腫瘤細(xì)胞中常高水平表達(dá)。魏學(xué)明等[12]研究結(jié)果顯示,P-gp在胃癌組織中均呈高表達(dá)，提示P-gp可能是胃癌耐藥的重要因素之一。

　　5.腫瘤細(xì)胞微環(huán)境缺氧

　　HIF-1(缺氧誘導(dǎo)因子1)作為缺氧轉(zhuǎn)錄調(diào)控的主要的分子，可誘導(dǎo)P-gp的表達(dá)增加，增強(qiáng)腫瘤耐藥性。吳晴等[13]研究證實(shí)HIF-1可通過調(diào)節(jié) P-gp表達(dá)及抗凋亡信號(hào)通路參與腫瘤順鉑耐藥。HIF-1通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控活化或是抑制凋亡相關(guān)分子的表達(dá)，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控的作用,參與鉑類耐藥。

　　小結(jié)

　　鉑類耐藥是一個(gè)多基因、多因素和多步驟的復(fù)雜過程 ,隨著鉑類耐藥的深入研究和耐藥機(jī)制的逐步明確，選擇個(gè)體化治療，提高化療療效。

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