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變應(yīng)性鼻炎防治藥物的研究進(jìn)展
【摘要】變應(yīng)性鼻炎(Allergic rhinitis, AR)是一種特異性呼吸道疾病，發(fā)病率一直呈上升趨勢，嚴(yán)重影響人們的身體健康和生活質(zhì)量。目前普遍認(rèn)為，個(gè)人遺傳缺陷及接觸周圍環(huán)境變應(yīng)原是兩大主要發(fā)病因素，但其發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚。因而，雖然目前AR的治療藥物種類較多，但尚無根治藥物。本文簡要綜述AR發(fā)病機(jī)制及防治藥物的研究情況。
【關(guān)鍵詞】 變應(yīng)性鼻炎 發(fā)病機(jī)制 藥物
【Abstract】 Allergic rhinitis has been described as an inflammatory disorder of the upper airway mucosa, the prevalence of which may be increasing. It has a significant impact on people’s health and quality-of-life. It has been shown that individual inheritence defect and envirenment are the main etiological factors. However, the detailed mechanisms are still to be explained. Although each of the treatments provide short or long term relief from one or more of the symptoms of allergic rhinitis, none of them could totally control the disease. The mechanisms and treatments of AR was breifly reviewed.
【Key words】 allergic rhinitis mechanism medicine
1 AR概況
AR又稱過敏性鼻炎，可以定義為異常的鼻粘膜炎癥反應(yīng)。其臨床特征包括鼻粘膜充血，鼻塞，鼻涕，噴嚏，鼻癢，偶有失去嗅覺。此外，一些病人忍受睡眠失調(diào)，影響情感，社會(huì)活動(dòng)，頭痛，易怒[1]。
盡管AR可發(fā)生于任何年齡段，但是它更好發(fā)于兒童和青春期。在美國，AR是最為普通的特異性疾病，影響著大約2400萬人(約8%美國人口)。男性，女性得病率是均等的。流行率和年齡段關(guān)系：32%的病人年齡在17歲或更小，43%的病人年齡在18—44歲，17%的病人年齡在45～64歲，及8%在65 歲或以上[2]。
AR可分為季節(jié)性和常年性兩種情況，或者根據(jù)程度分為輕度，中度，重度。輕癥AR不影響睡眠，不影響日常活動(dòng)，沒有煩惱的癥狀。中度至重度的AR包括一個(gè)或多個(gè)癥狀[3]。WHO提議AR的國際通用的分類為間歇性AR，持續(xù)性AR[4]。前者的癥狀一周持續(xù)少于4天，一年持續(xù)少于4周。后者的癥狀一周持續(xù)多于4天，一年持續(xù)多于4周。
2 AR的發(fā)病機(jī)制——變應(yīng)原致敏過程
持續(xù)接觸螨塵埃，蟑螂變應(yīng)原，貓狗等其它毛發(fā)，花粉顆�；蚱渌儜�(yīng)原，一段時(shí)間后導(dǎo)致變應(yīng)原遞呈，變應(yīng)原遞呈是通過抗原遞呈細(xì)胞遞呈給CD4+T淋巴細(xì)胞，然后釋放不同的細(xì)胞因子，Th2細(xì)胞因子分化。這些細(xì)胞因子驅(qū)使促炎癥反應(yīng)，如產(chǎn)生IgE, 通過鼻粘膜浸潤，漿細(xì)胞，肥大細(xì)胞，嗜酸粒細(xì)胞，對抗變應(yīng)原。一旦對變應(yīng)原致敏，再次接觸將觸發(fā)AR的癥狀。
AR有2階段變應(yīng)性反應(yīng)：1，初始致敏階段，在這個(gè)階段，接觸變應(yīng)原導(dǎo)致IgE的形成,及體液反應(yīng)的誘導(dǎo)，2，重復(fù)接觸變應(yīng)原后產(chǎn)生臨床疾病，這一期還可以更深地分為早期反應(yīng)和晚期反應(yīng)。
產(chǎn)生Th淋巴細(xì)胞反應(yīng)的第一步是通過抗原遞呈細(xì)胞(如樹突細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，B細(xì)胞)識別，攝取抗原，抗原遞呈細(xì)胞能消化抗原成小肽，這種小肽與主要組織相容性復(fù)合物分子(MHC)相聯(lián)系，使未致敏T細(xì)胞興奮[5]。樹突細(xì)胞是最有效的抗原遞呈細(xì)胞，在在體和離體實(shí)驗(yàn)中，它誘導(dǎo)，調(diào)節(jié)初級免疫應(yīng)答[6]。鼻粘膜被廣泛的樹突細(xì)胞覆蓋，它們位于胞間通道旁，包圍基底上皮細(xì)胞[7]。
未成熟的樹突細(xì)胞攝取抗原有三種顯性機(jī)制。第一，通過受體介導(dǎo)的(細(xì)胞)內(nèi)攝作用方式，得到抗原物質(zhì)。未成熟的樹狀突細(xì)胞表達(dá)過多的特異性受體，這些受體能識別外抗原，如C型凝集素糖受體。第二，抗原可以被巨胞飲攝取，巨胞飲參與肌纖蛋白骨架吞食大量分泌液和溶質(zhì)。第三，樹突細(xì)胞能吞噬顆粒型抗原，如乳膠微球，完整細(xì)菌，凋亡細(xì)胞[8]。
通過以上機(jī)制攝取的抗原積聚在胞吞隔室，在這里，抗原裝載在新合成的，重新利用的MHCⅡ型分子。然而，抗原也可能被運(yùn)輸?shù)桨�，這樣，它們能進(jìn)入Ⅰ型抗原遞呈路徑[9]。在胞吞隔室里，抗原被蛋白水解酶分解為免疫性短肽。酸性細(xì)胞腔隙中有新合成的MHCⅡ型分子，這個(gè)區(qū)域又稱為MⅡC隔室，在這，抗原裝載在MHCⅡ型分子上[10]。
通過分泌朊酶類的作用，抗原被未成熟的數(shù)突細(xì)胞作用產(chǎn)生蛋白水解也發(fā)生在細(xì)胞外。這導(dǎo)致肽的產(chǎn)生，肽能裝載到空細(xì)胞表面表達(dá)MHCⅡ[11]。隨后，樹突細(xì)胞移往粘膜下層，遞呈已處理的抗原給未分化的Th淋巴細(xì)胞�？乖�-特殊T細(xì)胞結(jié)合樹突細(xì)胞MHCⅡ肽復(fù)合物，連同CD4相互作用，及其他的細(xì)胞-細(xì)胞信號傳導(dǎo)，觸發(fā)T細(xì)胞分化為TH2細(xì)胞，激活B細(xì)胞產(chǎn)生抗原特殊IgE[1]。
IgE是AR主要觸發(fā)器。IgE與FcεR1和低親和力受體FcεR2(CD23)相互作用。B細(xì)胞分化為IgE-分泌型漿細(xì)胞需要至少兩種存在于IL- 4(或IL-13)和CD40L中不同的信號及CD40，CD40是一種存在于B細(xì)胞的輔刺激分子，觸發(fā)同型轉(zhuǎn)換為IgE。IgE結(jié)合FcεR四聚體復(fù)合物的α鏈，F(xiàn)cεR四聚體復(fù)合物存在于肥大細(xì)胞，嗜堿粒細(xì)胞，單核細(xì)胞，樹突細(xì)胞。分子間相互作用與高親和力結(jié)合有密切關(guān)系。這種分子間相互作用是很復(fù)雜的，涉及到IgE的Cε3領(lǐng)域的一些部位[12]。
IgE處于自由形態(tài)時(shí)，它的半衰期只有幾天。但當(dāng)與FcεRs結(jié)合時(shí)，它被保護(hù)，避免降解，能在炎癥細(xì)胞表面存活數(shù)月。循環(huán)結(jié)合抗原-特異性IgE，通過 Fc區(qū)域，連接到FcεRI受體，F(xiàn)cεRI受體存在于鼻粘膜肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞表面，藉此使抗原特異性Fab區(qū)域暴露在局部環(huán)境，準(zhǔn)備后續(xù)接觸變應(yīng)原而激活[13]。
初始接觸抗原，及啟動(dòng)炎癥細(xì)胞對抗原應(yīng)答的過程，叫致敏作用。再次接觸粘膜表面相同的抗原將導(dǎo)致結(jié)合或交聯(lián)IgE分子，繼而導(dǎo)致細(xì)胞脫顆粒，釋放炎癥介質(zhì)，這個(gè)過程將導(dǎo)致急性及慢性期反應(yīng)。
3 AR的防治藥物
盡管用于治療AR的藥物很多，但鑒于其發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，目前尚無治愈藥物�？傮w而言，AR的治療藥物大都在于緩解癥狀。AR的治療藥物主要包括組胺H1 受體拮抗劑類、皮質(zhì)類固醇激素類和其他類。這些藥物既可以單一治療，也能聯(lián)合用藥治療，取決于患者的的主要癥狀和對治療的耐受性。下面就這些藥物的適應(yīng)癥及副作用進(jìn)行討論。
3.1 組胺H1受體拮抗劑
抗組胺藥用于弱的間歇性AR，也是治療兒童AR的一線藥物[14]。這類藥物能有效對抗鼻炎的噴嚏，鼻癢，鼻涕等癥狀，亦也能減輕變應(yīng)性結(jié)膜炎的眼睛癥狀�？菇M胺藥減輕早期炎癥反應(yīng)癥狀的機(jī)制是阻斷組胺H1受體。但是，它對晚期的炎癥反應(yīng)無效，而且，不能阻止炎癥過程。離體實(shí)驗(yàn)表明，抗組胺藥限制介質(zhì)從肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞中釋放，但是，在通常劑量下，在體實(shí)驗(yàn)中上述效應(yīng)并不明顯。
第一代抗組胺藥有溴苯那敏，氯苯那敏，苯海拉明。盡管這些藥物能減輕AR的噴嚏和流涕，但因通過血腦屏障，可引起頭暈，嗜睡，乏力等，而且，孕婦禁用。
與第一代抗組胺藥相比，第二代產(chǎn)品很少產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。但是，早期開發(fā)的產(chǎn)品中，如特非那定和阿司咪唑，在某些病人中，能產(chǎn)生罕見的致死心律失常，基于這個(gè)原因，這些藥物已經(jīng)退出市場[14]。后來開發(fā)的第二代抗組胺藥，則避免了誘發(fā)心律失常的副作用，如阿伐斯汀，西替利嗪，非索非那定，地氯雷他定，氯雷他定等，
另外，鼻內(nèi)給H1受體拮抗劑，如氮卓斯汀，左卡巴斯汀噴鼻劑，對輕、中度的AR效果較好，一天給藥兩次，能快速起效 [4]。
普遍認(rèn)為，H1受體拮抗劑對鼻充血無效。因此，病人有這種癥狀時(shí)，可以選擇口服抗組胺藥加解充血藥聯(lián)合治療，一天給一次。這種聯(lián)合給藥也可治療間歇性中度至重度癥狀和持續(xù)性中度癥狀的病人。
3.2 皮質(zhì)類固醇類藥物
鼻內(nèi)用皮質(zhì)類固醇激素(INSs)是治療重度AR的一線藥物，尤其對持續(xù)性的中、重度AR患者，INSs是首選治療方法[13]。INSs能控制早期和晚期炎癥反應(yīng)。INSs通過與細(xì)胞質(zhì)糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，進(jìn)入細(xì)胞核，結(jié)合DNA，激活抗炎基因，抑制炎癥反應(yīng)。因而，INSs通過多種機(jī)制，發(fā)揮效應(yīng)，如血管收縮，減少水腫，抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生，抑制炎癥細(xì)胞積聚。代表藥物主要包括：二丙酸倍氯米松噴鼻劑，布地奈的噴鼻劑，氟尼縮松，丙酸氟替卡松鼻噴霧劑，莫米松糠酸酯鼻噴霧劑，曲安西龍等。本類藥物對鼻充血尤為有效，也能治療鼻涕，噴嚏，鼻癢。一天給1-2次可以作長期使用。本類藥物起始作用比較慢，最大效應(yīng)出現(xiàn)在給藥后數(shù)天或幾周，全身副作用極輕，偶爾致流鼻血，副作用隨給藥時(shí)間延長而減輕。
3.3 其它類藥物
3.3.1 鼻用減充血?jiǎng)?/p>
減充血?jiǎng)┦且活惪墒湛s血管，減輕充血狀態(tài)的制劑，通過激活鼻甲血管平滑肌α腎上腺素受體引起鼻甲收縮，改善鼻塞癥狀。減充血?jiǎng)┲饕靡灾委煴侨�，對可逆性的鼻黏膜腫脹能迅速緩解鼻塞癥狀，適用于鼻黏膜腫脹明顯的成人和6歲以上兒童AR患者。常用減充血?jiǎng)┯校?.5%～1%麻黃素：有一定的反跳作用，引起繼發(fā)性血管擴(kuò)張;萘甲唑啉：收縮鼻黏膜的作用比麻黃素明顯，但其反跳作用也十分明顯，且長期應(yīng)用效果漸差，可使鼻黏膜發(fā)生不可逆改變，最終導(dǎo)致藥物性鼻炎，甚至引起藥物中毒[15];偽麻黃堿，苯丙醇胺，副作用為失眠，食欲不振等，心率失常或咽痛的病人慎用。長期給藥或藥物過量導(dǎo)致血管收縮，可能引起反常的鼻涕，甚至形成粘膜潰瘍。
3.3.2 肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑
肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑作用機(jī)制是通過抑制細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷腺苷磷酸二酯酶，致使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷腺苷(adenosine cyclophosphate，cAMP)的濃度增加，阻止鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)入肥大細(xì)胞內(nèi)，從而穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜，阻止肥大細(xì)胞脫顆粒，抑制組胺、白三烯及慢反應(yīng)物質(zhì)等多種炎性介質(zhì)的釋放[13]。此類藥物用于AR治療的效果并不明顯，一般用作預(yù)防復(fù)發(fā)，一旦AR發(fā)作，效果就較差，不必繼續(xù)用藥。在AR的高發(fā)期，特別是AR合并哮喘患者，可提前預(yù)防性使用，在AR兒童患者使用頗廣。局部色酮類代表藥物為色甘酸鈉噴霧劑(Sodium cromoglycate)。
3.3.3 抗膽堿藥
新型合成類抗膽堿藥異丙托溴銨噴霧劑(Ipratropine)，對緩解AR患者鼻溢效果良好[16]。將其與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用，還可有效緩解鼻塞，作用迅速�？捎糜谳p度兒童AR的間斷治療，或用于嚴(yán)重病例的輔助治療。全身不良反應(yīng)很少，主要副作用有鼻干澀和鼻出血。
3.3.4 白三烯類抑制劑
從肥大細(xì)胞，嗜酸性，嗜堿性粒細(xì)胞，巨噬細(xì)胞中釋放的CysLT在鼻阻塞形成中有很重要作用。孟魯司特，扎魯司特(CysLT1的拮抗劑)的臨床試驗(yàn)顯示它們是有效的[17]。目前，這兩種藥物均已經(jīng)進(jìn)入臨床應(yīng)用。
4 結(jié)語
由于引發(fā)AR的介質(zhì)很多，機(jī)制復(fù)雜，目前可用的藥物都有一定局限性。近年來，隨著分子生物學(xué)、分子免疫學(xué)的迅速發(fā)展，人們對各介質(zhì)在AR發(fā)病機(jī)理中作用的認(rèn)識日益加深。一些新型靶點(diǎn)不斷地被應(yīng)用于高效、低毒藥物的研發(fā)。如白介素受體拮抗劑，細(xì)胞因子和趨化因子拮抗劑，肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑等都已處在研究階段。相信隨著研究的不斷深入，一定會(huì)由更多的AR治療新藥問世，造�；颊�。
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