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淺談藥理效應(yīng)法測定黃芩苷及清熱合劑的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)
摘要:目的 藥理效應(yīng)法測定黃芩苷及清熱合劑的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。方法 采用小鼠熱板致痛模型，以鎮(zhèn)痛效應(yīng)為指標(biāo)，測定黃芩苷及清熱合劑的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。結(jié)果 黃芩苷及清熱合劑口服給藥后體存藥量的表觀動(dòng)力學(xué)過程符合一室開放模型，主要藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)黃芩苷為：Ke=0.131 h-1，Ka=0.428 h-1,t1/2=5.299 h,Tmax=4.000 h,Cmax=509.900 mg・kg-1,AUC=65.196 mg・h・kg-1,CL/F=5802(mg・kg-1)/[h・(mg・kg-1)-1];清熱合劑為：Ke=0.103 h-1，Ka=0.505 h-1，t1/2=6.725 h，Tmax=6.000 h，Cmax=7.000 mg・kg-1，AUC=39 075.500 mg・h・kg-1，CL/F=0.158(mg・kg-1)/[h・(mg・kg-1)-1]。結(jié)論 清熱合劑及黃芩苷體存量的表觀動(dòng)力學(xué)過程均符合一室開放模型，中藥復(fù)方清熱合劑的達(dá)峰時(shí)間明顯慢于單方黃芩苷。
關(guān)鍵詞:黃芩苷;清熱合劑;藥物動(dòng)力學(xué);藥理效應(yīng)法
Abstract: Objective To determine pharmacokinetics parameters of baicalin and QRHJ with pharmacodynamics effect. Methods Pain model induced with hot plate in mice was used,and lapping hindfoot time was taken as index to estimate main pharmacokinetics parameters of Baicalin and QRHJ.Results After baicalin and QRHJ po. in mice,apparent dynamics fit onecompartment open model,the main pharmacokinetics parameters of baicalin were: Ke=0.131 h-1, Ka=0.428 h-1,t1/2=5.299 h, Tmax=4.000h,Cmax=509900 mg・kg-1,AUC=65.196 mg・h・kg-1,CL/F=5.802 (mg・kg-1)/[h・(mg・kg-1)-1]; and QRHJ were: Ke=0103 h-1，Ka=0.505 h-1，t1/2=6.725 h，Tmax=6.000h，Cmax=7.000 mg・kg-1，AUC=39 075.500 mg・h・kg1，CL/F=0.158 (mg・kg-1)/[h・(mg・kg-1)-1].Conclusion Apparent dynamics of baicalin and QRHJ both fit onecompartment open model,Tmax of QRHJ was much longer than Tmax of baicalin.
Key words:baicalin; QRHJ; pharmacokinetics;pharmacodynamics effect method
目前，藥理效應(yīng)法已經(jīng)越來越廣泛地用于中草藥及其復(fù)方，特別是用于有效成分不明的中草藥及其復(fù)方的藥代動(dòng)力學(xué)研究中[1]。清熱合劑由黃芩、大青葉、葛根、貫眾、茵陳五味中藥組成，臨床應(yīng)用于解熱、鎮(zhèn)痛。因其所含有效成分復(fù)雜，目前尚無可靠的定量方法。依照傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論清熱合劑中所含的若干單一的有效成分(如黃芩苷、葛根素)并不能代表的清熱合劑的整體作用規(guī)律。為了更好地指導(dǎo)臨床用藥，我們從中醫(yī)整體觀念出發(fā)，建立小鼠熱板實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ�，以小鼠舔后足的時(shí)間作為鎮(zhèn)痛效應(yīng)指標(biāo)，用藥理效應(yīng)法分別測定清熱合劑及黃芩苷的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，比較其作用差異，反應(yīng)藥物作用部位的藥效變化規(guī)律。
1 材 料
1.1 藥品與試劑
清熱合劑：1.35 g・mL-1，中國醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥劑科生產(chǎn)，批號(hào)：20041207;黃芩，沈陽市中藥材采購供應(yīng)站提供。
1.2 儀器
HH―S電熱恒溫水浴鍋(江蘇紅旗醫(yī)療器械廠);As10200B型超聲清洗器(天津奧特賽恩斯儀器有限公司)。
1.3 動(dòng)物
昆明種小鼠，♀性，體質(zhì)量18~22 g，由沈陽藥科大學(xué)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào)：遼實(shí)動(dòng)質(zhì)字SCXK[遼]2003―008號(hào)。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理
數(shù)據(jù)以(±s)表示，使用DASver1.0作藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)擬合分析。
2 方法與結(jié)果 1 黃芩苷的提取
黃芩干燥根，粉碎，過80目篩。準(zhǔn)確稱取黃芩細(xì)粉(80目)100 g，加乙醇水(體積比60∶40)1 000 mL，用20 kHz超聲處理2次，每次30 min，雙層紗布過濾，留取上清液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀回收盡乙醇及部分水，定容至100 mL，黃芩苷含量為5.08%[2]。
2.2 量效關(guān)系的確定
取18～22 g的雌性小白鼠，依照文獻(xiàn)方法[3]，將小鼠放在(55±0.5) ℃的金屬板上，以其出現(xiàn)舔后足的時(shí)間作為其痛閾值。選擇痛閾值大于5 s，而小于30 s的小鼠90只作為疼痛反應(yīng)合格鼠，取其2次的平均值作為給藥前的正常值。然后隨機(jī)將小鼠分為9組，每組10只，前4組分別按照300、600、900、 1 200 mg・kg-1的劑量口服灌胃黃芩苷，于給藥后的0.33、0.67、1、2、3、4、5、6、7、9、12、24 h測定各個(gè)小鼠的痛閾值;后5組分別按照1.7、3.4、6.8、13.5、27.0 g・kg-1的劑量口服灌胃清熱合劑，于給藥后的0.33、0.67、1、2、3、35、4、5、5.5、6、7、9、12、24 h測定各個(gè)小鼠的痛閾值。首先選取各劑量組的痛閾峰值，計(jì)算出痛閾凈升率，痛閾凈升率=(用藥后痛閾值-初始痛閾值)/初始痛閾值×100%。然后用各組對(duì)數(shù)劑量值及痛閾凈升率回歸得對(duì)數(shù)劑量-鎮(zhèn)痛效應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)曲線方程，確定量效關(guān)系。
藥理效應(yīng)法測定黃芩苷及清熱合劑的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)黃芩苷的量效曲線方程為：y=34.30x+5.14，R2=0.938;清熱合劑的量效曲線方程為：y=51.98x+22.15，R2=0.978。方程中x為對(duì)數(shù)劑量，y為痛閾凈升率。 3 時(shí)效關(guān)系得確定
分別選取相當(dāng)于黃芩苷(600 mg・kg-1)及清熱合劑(6.8 g・kg-1)臨床劑量作時(shí)效關(guān)系組，由量效曲線方程折算出相應(yīng)的體存量，結(jié)果見表1、2。然后以實(shí)驗(yàn)中的時(shí)間對(duì)體存量即可得到時(shí)間-體存量關(guān)系，并可繪出藥量時(shí)程，見圖1、2。表1 不同時(shí)間黃芩苷600 mg・kg-1的鎮(zhèn)痛效應(yīng)(略)表2 不同時(shí)間清熱合劑6.8 g・kg-1的鎮(zhèn)痛效應(yīng)(略) 4 參數(shù)計(jì)算
將痛閾值測定時(shí)間與體存量數(shù)據(jù)經(jīng)DAS ver1.0軟件處理，得到黃芩苷及清熱合劑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，見表3。表3 黃芩苷與清熱合劑藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(略)
3 討 論
目前關(guān)于傳統(tǒng)中藥的研究主要集中在藥理作用和有效成分的確定方面，本文以我院臨床應(yīng)用的清熱合劑及黃芩苷為研究對(duì)象，并初步得到其藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)。研究結(jié)果表明黃芩苷、清熱合劑的體內(nèi)變化符合一室開放模型。黃芩苷、清熱合劑在小鼠的體內(nèi)代謝均出現(xiàn)了雙峰現(xiàn)象，而且清熱合劑的達(dá)峰時(shí)間慢于黃芩苷。可能與清熱合劑的成分復(fù)雜，導(dǎo)致體內(nèi)吸收速度變慢有關(guān)。而產(chǎn)生雙峰的原因可能是藥物在體內(nèi)存在腸肝循環(huán)或其他循環(huán)過程(胃-腸循環(huán)、腸-腸循環(huán))或者是存在多部分吸收所致。近年來，中藥藥代動(dòng)力學(xué)的研究報(bào)道日益增多，但中藥藥代動(dòng)力學(xué)的研究內(nèi)容、思路和方法等，仍需要探索。
參考文獻(xiàn):
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[2]王佩琪，王成明，盧靜華. 正交試驗(yàn)法優(yōu)選超聲提取黃芩苷的研究[J]. 中醫(yī)藥學(xué)刊，2004，22(11)：2133.
[3]張慧靈，顧振綸，陳伯文. 腦必通膠囊劑的鎮(zhèn)痛作用[J]. 中成藥，2004，26(12)：1 059.
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