止咳平喘滴丸配方工藝研究

　　【關鍵詞】 止咳平喘滴丸

　　摘要:目的 研究以聚乙二醇6000為基質制備止咳平喘滴丸的最佳配方工藝。方法 用正交試驗法，考察藥物稠膏與基質的比例、稠膏固含物、藥液溫度、冷凝劑溫度對滴丸質量的影響。結果 按優(yōu)選配方工藝制備的止咳平喘滴丸，圓整均勻、色澤一致、產品質量合格。結論 配方合理，工藝簡便，中試結果重復性好。

　　關鍵詞:止咳平喘滴丸;正交試驗法;配方工藝

　　Abstract: Objective To optimize the formulation of Zhikepingchuan dripping pills.Method PEG6000 and the concentrated extract of ephedra,datura flower,liquorice root and bitter apricot seed were used to prepare Zhikepingchuan dripping pills and the preparation techniques were optimized by orthogonal design. Variables related to the quality of the pills included the weight ratio of the extract to PEG6000,solid content in the extract,temperature of the mixed liquor and condensing agent. Results The pills prepared by the optimized formulation were round with a smooth surface and uniform color.Conclusion The optimized formulation is reasonable and reproducible for the production Zhikepingchuan dripping pills.

　　Key words:Zhikepingchuan dripping pills; orthogonal design; formulation optimization

　　止咳平喘滴丸是本所參照《中國藥典》2005年版一部收載的止喘靈注射液[1]處方，以麻黃、洋金花等提取物與基質制成，每丸質量30 mg;其主要活性成分是麻黃堿、偽麻黃堿和東莨菪堿，具有宣肺平喘，祛痰止咳的作用，用于痰濁阻肺、肺失宣降所致的哮喘、咳嗽、胸悶、痰多的治療。本文采用正交試驗設計，以聚乙二醇6000(PEG 6000)為基質，用藥物稠膏制備止咳平喘滴丸，考察藥物稠膏與基質的比例、稠膏固含物、藥液溫度、冷凝劑溫度對滴丸質量的影響，優(yōu)選最佳配方工藝;用高效液相色譜法，測定滴丸中的主要活性成分：麻黃堿、偽麻黃堿和東莨菪堿的含量，為開發(fā)研究該新藥和質量標準的制訂提供依據(jù)。

　　1 試劑與儀器

　　Agilent1100高效液相色譜儀系列(G1311A四元泵、G1313A自動進樣器、G1314A―VWD檢測器);BP211D電子分析天平(Sartorius);DW―4型中試滴丸機(江蘇泰州市明揚制藥機械有限公司);ZRS―8G智能溶出試驗儀(天津大學無線電廠)。麻黃、洋金花、苦杏仁、連翹藥材按《中國藥典》2005年版一部檢驗合格;鹽酸麻黃堿對照品(中國藥品生物制品檢定所，批號:0714―9903);鹽酸偽麻黃堿對照品(國家麻醉品實驗室，批號:1237―200002);氫溴酸東莨菪堿對照品(中國藥品生物制品檢定所)。201―100型二甲硅油(鎮(zhèn)江市宏揚硅氟材料廠);聚乙二醇6000(PEG 6000，汕頭市光華化學廠);甲醇、磷酸二氫鉀、磷酸均為分析純;水為三蒸水。

　　2 配方工藝研究

　　2.1 藥物稠膏的制備

　　按處方量的四味中藥以酸水煎煮2次，第1次1.5 h，第2次1 h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.10～1.15 g/mL(50 ℃)，加入乙醇使含醇量達75%，靜置24 h，濾過，回收乙醇并濃縮成稠膏。

　　2.2 DW―4型滴丸機技術參數(shù)

　　冷凝柱高80 cm，冷凝劑201―100型二甲硅油在冷凝柱內循環(huán)旋轉，其流速：5～50 L/min，溫度：-4～25 ℃可控，滴頭溫度：50～100 ℃，滴距：0～25 cm，滴速：30～60滴/min可調，滴頭內徑2.5 mm，滴頭外徑4.0 mm。

　　2.3 配方工藝條件優(yōu)選

　　根據(jù)預試驗結果，對止咳平喘滴丸的藥物稠膏與基質(PEG 6000)的比例、稠膏固含物、藥液溫度、冷凝劑溫度選用正交試驗設計L9(34) (見表1)，對滴丸的外觀質量、溶散時間、丸重差異、滴丸含膏量進行綜合評分[2]。溶散時間按崩解時限檢查項下方法操作，實驗數(shù)據(jù)為6粒滴丸的平均值;丸重差異為取20粒滴丸，測丸重，求出變異系數(shù);外觀質量的評分為圓整度、色澤、硬度3項指標，按質量由好到差分別記為1、2、3分的結果直接相加。綜合評分=(1-丸含膏量/最大丸含膏量)+(溶散時間/最大溶散時間)+(丸重差異變異系數(shù)/最大丸重差異變異系數(shù))+(外觀質量分數(shù)/最大外觀質量分數(shù))。綜合評分分數(shù)越低滴丸質量越好，分數(shù)越高質量越差。實驗結果見表2、表3。 表1 正交試驗因素水平表(略)表2 正交試驗結果(略)表3 方差分析(略)

　　由表2、表3的結果分析可以看出，A、B、D因素對滴丸的制備具有顯著影響，止咳平喘滴丸的質量影響因素由大到小排列次序為B>A>D>C，其最佳制備工藝條件是A2B1C2D2，即稠膏-基質(質量比1∶2.5)、稠膏固含物60%(ω)、藥液溫度80 ℃、冷凝劑溫度(10±1) ℃。

　　2.4 中試試驗

　　按最佳制備工藝條件A2B1C2D2，準確稱取500 g PEG 6000，加入含固含物60%(ω)的藥物稠膏200 g，85 ℃水浴加熱熔融，充分攪拌均勻,置中試滴丸機料罐內，調節(jié)料罐、滴罐溫度為80 ℃,冷凝劑溫度為10 ℃，滴距為10 cm，滴速為40～45 滴/min制備止咳平喘滴丸，用棉布吸干滴丸表面的冷凝劑，置烘箱內48 ℃低溫干燥20 h。

　　3 質量檢查

　　3.1 含量測定

　　3.1.1 色譜條件

　　色譜柱：Eclipse XDBC8(4.6 mm×150 mm,5 μm)，流動相：甲醇 0.02 mol/L磷酸二氫鉀溶液 0.03 mol/L磷酸溶液(體積比5∶47.5∶47.5，磷酸鹽緩沖液的pH=2.27)，流速：1.0 mL/min，檢測波長：210 nm，柱溫：30 ℃，分析時間：25 min。

　　3.1.2 陰性對照液的制備

　　按處方工藝和含量測定項下的方法分別配制不含麻黃、洋金花提取物的麻黃陰性對照液和洋金花陰性對照液，用0.45 μm微孔濾膜過濾。

　　3.1.3 混合對照品溶液的制備

　　精密稱取經105 ℃干燥至恒重的對照品鹽酸麻黃堿2.10 mg、鹽酸偽麻黃堿2.00 mg、氫溴酸東莨菪堿0.50 mg置100 mL容量瓶中，加甲醇適量使溶解，并定容至刻度，搖勻，用0.45 μm微孔濾膜過濾。

　　3.1.4 系統(tǒng)適用性試驗

　　在上述色譜條件下，分別取麻黃陰性對照液、洋金花陰性對照液、混合對照品溶液、止咳平喘滴丸供試液(含量測定：批號20050605)各5μL測定，供試品中鹽酸麻黃堿、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸東莨菪堿峰與相鄰其他峰可達到基線分離，分離度大于1.5，陰性對照液在與鹽酸麻黃堿、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸東莨菪堿對照品相同保留時間處未顯示色譜峰，因此不干擾測定，見圖1。

　　3.1.5 標準曲線的制備

　　在上述色譜條件下，用微量自動進樣器分別吸取“3.2.2”混合對照品溶液(鹽酸麻黃堿21.0 μg/mL、鹽酸偽麻黃堿20.0 μg/mL、氫溴酸東莨菪堿5.0 μg/mL)1、3、5、8、10 μL依次進樣測定峰面積。以峰面積(A)對進樣量(m)進行回歸，得線性方程：鹽酸麻黃堿

　　A=2.1402m+0.4168,r=0.9999，鹽酸偽麻黃堿A=2.3693m-0.3617,r=0.9999，氫溴酸東莨菪堿A=1.1399m+0.881,r=0.9999。結果表明對照品鹽酸麻黃堿在21～210 ng、鹽酸偽麻黃堿在20～200 ng、氫溴酸東莨菪堿在5～50 ng范圍內與峰面積呈良好的線性關系。

　　3.1.6 樣品含量測定

　　取止咳平喘滴丸(批號20050605)10粒，精密稱定，置50 mL量瓶中，加甲醇約30 mL，超聲10 min使溶解，放冷，加甲醇定容至刻度，搖勻，用0.45 μm微孔濾膜過濾。分別精密吸取混合對照品溶液和樣品溶液各5 μL，注入色譜儀測定，按外標法分別計算鹽酸麻黃堿、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸東莨菪堿的含量，測定結果見表4。表4 質量檢測結(略)

　　3.2 其他檢查

　　按照《中國藥典》2005年版一部中滴丸劑相關規(guī)定檢測滴丸質量，檢測結果見表4。

　　4 討 論

　　止咳平喘處方原藥材采用水提、醇沉(φ=70%乙醇)工藝制備的干膏細粉(120目)比水提取工藝制得的干膏細粉，容易吸潮，熱熔溫度及軟化溫度降低，常壓加熱至大于或等于75℃時容易軟化黏連，若用其細粉制備滴丸，細粉易聚集成團，難以混合分散均勻。本文以PEG 6000為基質，用水提、醇沉工藝的藥物稠膏直接制備止咳平喘滴丸，解決了上述存在的問題。本法操作簡便，成本低，成品率高。

　　參考文獻:

　　[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典:一部[S].北京:化學工業(yè)出版社,2005:371-372.

　　[2]宗建成,張彬.通心舒滴丸成型工藝研究[J].中國實驗方劑學雜志,2005,11(2):3.

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