恩替卡韋治療拉米夫定失效慢性乙肝患者研究

　　摘要：目的 展開對(duì)恩替卡韋治療拉米夫定失效的慢性乙型肝炎患者多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床研究。方法 將隨機(jī)選取該院住院部自2011年1月―2014年12月期間收治的80例慢性乙型肝炎患者納入臨床研究，隨機(jī)分為對(duì)照組，觀察組。對(duì)照組以安慰劑干預(yù)，觀察組以恩替卡韋干預(yù)，就臨床效果進(jìn)行對(duì)比。 結(jié)果 治療前兩組乙肝病毒基因檢出值對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);接受治療2、4、8周，觀察組乙肝病毒基因檢出值均明顯低于對(duì)照組，對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。接受8周治療后，觀察組乙肝病毒基因檢出轉(zhuǎn)陰率為75.00%(30/40)，明顯高于對(duì)照組7.50%(3/40)，對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者不良事件對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)。 結(jié)論 針對(duì)拉米夫定治療失效的慢性乙型肝炎患者，應(yīng)用恩替卡韋替代治療效果確切，對(duì)降低乙肝病毒基因水平，提高乙肝病毒基因轉(zhuǎn)陰率方面效果確切，且用藥安全，值得推廣。

　　關(guān)鍵詞：慢性乙型肝炎;失效;恩替卡韋;療效;拉米夫定

　　對(duì)臨床確診為慢性乙型肝炎的患者，臨床推薦使用拉米夫定藥物治療[1-2]，但長期應(yīng)用本藥物可能導(dǎo)致乙肝病毒發(fā)生變異，耐藥性較高，后期可能發(fā)生失效問題[3]。為了彌補(bǔ)該缺陷，對(duì)拉米夫定治療失效的慢性乙型肝炎患者進(jìn)行積極干預(yù)，研究人員展開了大量的動(dòng)物模型與體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)[4-5]，均證實(shí)了恩替卡韋對(duì)此類患者確切的治療效果。為進(jìn)一步展開對(duì)恩替卡韋治療拉米夫定失效的慢性乙型肝炎患者多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床研究，研究中將隨機(jī)選取自2011年1月―2014年12月期間，該院住院部收治的80例慢性乙型肝炎患者納入臨床研究中，隨機(jī)分組展開多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

　　一、資料與方法

　　1.1 一般資料

　　將隨機(jī)選取自2011年1月―2014年12月期間，該院住院部收治的80例慢性乙型肝炎患者納入臨床研究中。病例納入標(biāo)準(zhǔn)為：①有慢性乙型肝炎感染病史;②乙肝表面抗原陽性時(shí)間在6個(gè)月以上;③有經(jīng)拉米夫定治療失效的書面證明;④對(duì)該次臨床研究內(nèi)容知情同意，簽署知情同意書。病例排除標(biāo)準(zhǔn)為：①同時(shí)合并甲型肝炎、丙型肝炎、以及其他類型肝臟疾病;②近6個(gè)月內(nèi)有胰腺炎病史;③妊娠期、哺乳期婦女。80例患者通過數(shù)字隨機(jī)表方法分組，40例患者納入對(duì)照組，另40例患者納入觀察組。對(duì)照組方面，男性患者29例，女性患者11例，年齡在30～50周歲內(nèi)，平均為(36.1±1.5)歲;觀察組方面，男性患者31例，女性患者9例，年齡在30～50周歲內(nèi)，平均為(36.5±2.1)歲。對(duì)比兩組患者一般資料，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05，有可比性。

　　1.2 方法

　　1.2.1 對(duì)照組 對(duì)照組患者給予安慰劑干預(yù)。具體干預(yù)方法為：給予與觀察組用藥外形一致的安慰劑干預(yù)，用藥劑量，用藥時(shí)間均與對(duì)照組一致。

　　1.2.2 觀察組 觀察組患者給予恩替卡韋干預(yù)。具體干預(yù)方法為：恩替卡韋(生產(chǎn)批號(hào)：100905～140518)，0.5 mg，給藥劑量1.0 mg/次，給藥方式口服，給藥頻率1次/d，給藥時(shí)間8周。

　　1.3 觀察指標(biāo)

　　對(duì)兩組患者在接受治療前，接受治療的2、4、8周階段，乙肝病毒基因檢出值進(jìn)行觀察，分析8周治療結(jié)束后，兩組患者乙肝病毒基因檢出轉(zhuǎn)陰率以及不良事件發(fā)生率差異。乙肝病毒基因檢出值應(yīng)用PCR聚合酶鏈反應(yīng)定量法進(jìn)行檢測。乙肝病毒基因檢出轉(zhuǎn)陰率判定標(biāo)準(zhǔn)為：<400拷貝/mL。

　　1.4 統(tǒng)計(jì)方法

　　用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)相關(guān)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計(jì)量資料用(x±s)表示，組間比較用t方法檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用(n，%)表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)，在P<0.05時(shí)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　二、結(jié)果

　　2.1 乙肝病毒基因檢出值對(duì)比

　　在接受治療前，兩組患者的乙肝病毒基因檢出值對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);在接受治療的2、4、8周階段，觀察組患者乙肝病毒基因檢出值均明顯低于對(duì)照組，對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

　　2.2 乙肝病毒基因檢出轉(zhuǎn)陰率對(duì)比

　　接受8周治療后，觀察組患者乙肝病毒基因檢出轉(zhuǎn)陰率為75.00%(30/40)，明顯高于對(duì)照組7.50%(3/40)，對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=35.1564，P<0.05)。

　　2.3 不良事件對(duì)比

　　在接受為期8周治療過程中，對(duì)照組3例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，2例為ALT升高，1例為上呼吸道感染，觀察組2例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，1例為ALT升高，1例為上呼吸道感染。兩組患者不良事件對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.0146，P>0.05)。

　　三、討論

　　在臨床有關(guān)慢性乙型肝炎患者的治療中，多推薦通過核苷類似物治療，首選用藥方案為拉米夫定。但由于拉米夫定長時(shí)間維持給藥下容易產(chǎn)生耐藥性，進(jìn)而遠(yuǎn)期療效不夠理想，有關(guān)研究中也顯示，有一定比例的慢性乙型肝炎患者在長期維持拉米夫定干預(yù)后出現(xiàn)失效問題，對(duì)后期病情控制有不良影響[6]。為了應(yīng)對(duì)該問題，相關(guān)研究中指出可嘗試將鳥嘌呤核苷類似物作用于對(duì)經(jīng)拉米夫定治療失效的慢性乙型肝炎患者，以恩替卡韋為推薦用藥，發(fā)揮其對(duì)乙型肝炎病毒復(fù)制的抑制價(jià)值，使其能夠作用于已經(jīng)產(chǎn)生YMDD4個(gè)氨基酸變異的耐藥病毒，從而達(dá)到發(fā)揮治療效果的目的。

　　研究數(shù)據(jù)顯示，在接受治療的2、4、8周階段，觀察組患者乙肝病毒基因檢出值分別為(5.1±0.2)、(4.0±0.5)、(3.8±0.2)log10拷貝/mL，均明顯低于對(duì)照組，對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。該數(shù)據(jù)結(jié)果與閻麗等人[6]在《恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯對(duì)既往核苷類似物治療失敗的慢性乙肝患者療效分析》一文中所取得的研究結(jié)論基本一致。說明：在接受恩替卡韋治療后，患者血液內(nèi)病毒載量有非常明顯的下降趨勢，同時(shí)，觀察組患者乙肝病毒基因檢出轉(zhuǎn)陰率明顯高于對(duì)照組，對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。其作用機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面：①恩替卡韋給藥后可促進(jìn)乙肝病毒多聚酶的啟動(dòng)[7-8];②恩替卡韋用藥能夠形成前基因組mrna逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈;③恩替卡韋干預(yù)下能夠促進(jìn)乙肝病毒基因正鏈的合成，發(fā)揮對(duì)cdna的抑制價(jià)值。與此同時(shí)，研究中數(shù)據(jù)還顯示，兩組患者不良事件對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)。說明與拉米夫定相類似的，在以恩替卡韋作為給藥方案下，出現(xiàn)不良反應(yīng)的病例少，用藥安全性高。

　　結(jié)合以上數(shù)據(jù)分析認(rèn)為：針對(duì)拉米夫定治療失效的慢性乙型肝炎患者，應(yīng)用恩替卡韋替代治療效果確切，對(duì)降低乙肝病毒基因水平，提高乙肝病毒基因轉(zhuǎn)陰率方面效果確切，且用藥安全，值得推廣。

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