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齊墩果酸和熊果酸保護(hù)神經(jīng)的藥理作用綜述
齊墩果酸和熊果酸是通過抗氧化、抗炎而產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用，以下是小編搜集整理的一篇相關(guān)論文范文，歡迎閱讀參考。
齊墩果酸(oleanolicacid)和熊果酸(ursolicacid)同屬五環(huán)三萜酸類化合物，它們又是同分異構(gòu)體，因此藥理作用幾乎相同�，F(xiàn)已證實(shí)齊墩果酸和熊果酸都具有抗炎、降糖、調(diào)脂、抗肥胖、抗動(dòng)脈粥樣硬化藥理作用[1-4],有望成為抗代謝綜合征新藥。代謝綜合征可誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)方面的并發(fā)癥，如腦中風(fēng)、疼痛、糖尿病腦病、癡呆等。我國(guó)正在步入老齡社會(huì)，尤其是很多大城市已經(jīng)進(jìn)入老齡社會(huì)，老年性神經(jīng)精神疾病如老年癡呆、帕金森病等發(fā)病率快速增長(zhǎng)，而目前又缺乏安全有效、毒副作用低的防治老年性神經(jīng)精神疾病藥物。齊墩果酸和熊果酸除了通過抗代謝綜合征阻滯神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥外，已有大量實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)齊墩果酸和熊果酸具有神經(jīng)保護(hù)作用。本文綜述齊墩果酸和熊果酸保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、鎮(zhèn)痛、抗精神失常、改善學(xué)習(xí)記憶等神經(jīng)精神藥理方面的研究進(jìn)展，為齊墩果酸和熊果酸防治老年癡呆、帕金森病和抑郁癥的研發(fā)提供依據(jù)。
1、對(duì)離體神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)
β淀粉樣肽、過氧化氫、谷氨酸、6-羥基多巴胺等都具有神經(jīng)毒性作用，能直接損傷神經(jīng)細(xì)胞引起的神經(jīng)元凋亡和神經(jīng)功能障礙。齊墩果酸和熊果酸對(duì)這些神經(jīng)毒素引起的離體神經(jīng)細(xì)胞損傷都有保護(hù)作用。
1.1對(duì)抗β淀粉樣肽的神經(jīng)毒性
PC12細(xì)胞源自大鼠髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞瘤，為神經(jīng)源性細(xì)胞，具有多巴胺能神經(jīng)特性，被廣泛用作神經(jīng)細(xì)胞體外模型，常被用來篩選神經(jīng)保護(hù)藥物。齊墩果酸(20、40、80mg/L)預(yù)處理PC12細(xì)胞，可濃度相關(guān)地對(duì)抗β淀粉樣肽誘導(dǎo)乳酸脫氫酶滲漏，提高PC12細(xì)胞存活率，降低細(xì)胞凋亡率。這種神經(jīng)保護(hù)作用可能與齊墩果酸促進(jìn)抗凋亡基因bcl-2表達(dá)，抑制促凋亡基因bax表達(dá)有關(guān)[5].Hong等[6]報(bào)道熊果酸0.5~125μmol/L濃度相關(guān)的抑制β淀粉樣肽誘導(dǎo)PC12細(xì)胞產(chǎn)生活性氧，從而減少DNA斷裂和細(xì)胞凋亡。也可通過抑制上游激酶ERK1/2、p38和JNK磷酸化，阻滯核因子-κB(NF-κB)的p65亞單位核易位，抑制β淀粉樣肽誘導(dǎo)PC12細(xì)胞表達(dá)誘生型一氧化氮合酶和環(huán)氧化酶-2,阻止神經(jīng)炎癥反應(yīng)發(fā)生[7].Wilkinson等[8]報(bào)道熊果酸阻滯β淀粉樣肽與小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)合并抑制活性氧生成。用表達(dá)人CD36的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)熊果酸濃度相關(guān)地阻滯β淀粉樣肽與其受體CD36結(jié)合，濃度增至20μmol/L時(shí)作用達(dá)到峰值，最大抑制率為64%,認(rèn)為熊果酸通過阻滯β淀粉樣肽與CD36結(jié)合，抑制前炎性細(xì)胞因子和神經(jīng)毒活性氧產(chǎn)生，從而阻斷神經(jīng)變性發(fā)生。
1.2對(duì)抗過氧化氫的神經(jīng)毒性
Yu等[9]報(bào)道熊果酸0.05~2mg/L通過誘生抗氧化酶過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶和抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，對(duì)抗過氧化氫損傷HEI-OC1聽覺細(xì)胞。Rong等[10]報(bào)道齊墩果酸1、10μmol/L可對(duì)抗過氧化氫損傷PC12細(xì)胞，表現(xiàn)為顯著降低乳酸脫氫酶活性和丙二醛水平，逆轉(zhuǎn)低下的線粒體膜電位、琥珀酸脫氫酶和超氧化物歧化酶活性、還原型谷胱甘肽水平，從而提高PC12細(xì)胞存活率。Cho等[11]報(bào)道齊墩果酸通過對(duì)抗過氧化氫升高細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度和活性氧生成，抑制過氧化氫誘導(dǎo)大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡。
1.3對(duì)抗谷氨酸、6-羥基多巴胺的神經(jīng)毒性
當(dāng)熊果酸在低濃度(5~15μmol/L)時(shí)對(duì)抗谷氨酸受體激動(dòng)劑紅藻氨酸誘導(dǎo)大鼠海馬神經(jīng)元自由基形成、線粒體膜電位下降[12].熊果酸在0.5、1mmol/L高濃度時(shí)還顯著對(duì)抗去極化試劑KCl升高大鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，抑制谷氨酸大量釋放，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受興奮性神經(jīng)毒物的傷害[13-14].宋小丹等[15]報(bào)道齊墩果酸1、10、100μmol/L都能對(duì)抗谷氨酸誘導(dǎo)大鼠海馬神經(jīng)元鈣離子超載性損傷。Ndlovu等[16]報(bào)道低濃度6-羥基多巴胺預(yù)處理過的PC12細(xì)胞具有預(yù)適應(yīng)的保護(hù)作用，能對(duì)抗高濃度6-羥基多巴胺的神經(jīng)毒性。齊墩果酸能增強(qiáng)這種預(yù)適應(yīng)保護(hù)作用，進(jìn)一步提高PC12細(xì)胞的存活率、降低凋亡率。上述離體實(shí)驗(yàn)顯示齊墩果酸和熊果酸是通過抗氧化、抗炎，阻滯β淀粉樣肽、過氧化氫或谷氨酸等對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的傷害，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用的。
2、對(duì)整體動(dòng)物腦損傷的保護(hù)
整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示齊墩果酸和熊果酸對(duì)缺血性、出血性、化學(xué)性(D-半乳糖、氟化鈉、氯化鈷等)以及免疫性腦損傷具有保護(hù)作用。
2.1對(duì)缺血性或出血性腦損傷的保護(hù)
預(yù)先ig齊墩果酸25、50mg/kg可顯著延長(zhǎng)結(jié)扎雙側(cè)頸總動(dòng)脈小鼠的存活時(shí)間。也能減輕大腦中動(dòng)脈閉塞大鼠的神經(jīng)癥狀、腦梗死面積、腦水腫，降低缺血腦組織的丙二醛水平和提高超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶活性[10].Li等[17]報(bào)道由于熊果酸能誘導(dǎo)大腦中動(dòng)脈閉塞小鼠的神經(jīng)癥狀、減少腦梗死體積、脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，促進(jìn)缺血性腦組織核因子紅細(xì)胞系2相關(guān)因子2(Nrf2)表達(dá)，抑制炎性細(xì)胞因子把關(guān)受體4(TLR4)、NF-κB表達(dá)，而熊果酸對(duì)敲除基因的Nrf2-/-小鼠的大腦中動(dòng)脈閉塞性腦缺血沒有保護(hù)作用，認(rèn)為熊果酸是通過激活Nrf2和抑制TLR4通路產(chǎn)生抗氧化和抗炎作用，保護(hù)腦神經(jīng)免遭缺血性傷害。
Zhang等[18-19]也報(bào)道熊果酸通過抑制TLR4介導(dǎo)的炎癥通路，即抑制TLR4、細(xì)胞間黏附分子-1、NF-κB、p65、白介素(IL)-1β、IL-6、腫瘤壞死因子、誘生型一氧化氮合酶和基質(zhì)金屬蛋白酶-9表達(dá)，上調(diào)腦皮質(zhì)抗氧化水平和抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，減輕實(shí)驗(yàn)性蛛網(wǎng)膜下出血大鼠的早期腦損傷(腦水腫、血腦屏障受損、神經(jīng)細(xì)胞凋亡和神經(jīng)癥狀)。提示齊墩果酸和熊果酸有防治缺血性和出血性腦中風(fēng)的作用。
2.2對(duì)化學(xué)性腦損傷的保護(hù)
D-半乳糖可誘生活性氧，產(chǎn)生氧化應(yīng)激、糖基化和炎癥反應(yīng)，可導(dǎo)致神經(jīng)變性。給小鼠喂70d含0.05%、0.1%、0.2%齊墩果酸的飼料，能劑量相關(guān)地對(duì)抗D-半乳糖抑制小鼠腦谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶、過氧化氫酶表達(dá)及活性，對(duì)抗腦內(nèi)活性氧和蛋白碳酰水平升高，也能對(duì)抗D-半乳糖提高腦內(nèi)醛糖還原酶表達(dá)及活性、以及丙酮醛、戊糖素(pentosidine)、羧甲基賴氨酸水平，也能抑制D-半乳糖上調(diào)NF-κBp65、Bax、活化的半胱天冬酶(caspase)-3表達(dá)和活性，下調(diào)Bcl-2表達(dá)，產(chǎn)生抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡作用[20].Lu等[21]報(bào)道熊果酸也阻止D-半乳糖誘導(dǎo)小鼠腦損傷，降低D-半乳糖升高的小鼠前額皮質(zhì)中的晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)、活性氧和蛋白碳酰水平及抑制AGE受體表達(dá)和NF-κBp65核易位，對(duì)抗D-半乳糖上調(diào)誘生型一氧化氮合酶、環(huán)氧化酶-2表達(dá)，降低IL-1β、IL-6和腫瘤壞死因子水平，減少星形細(xì)胞和活化的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)，抑制神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白和CD11b表達(dá)，從而改善D-半乳糖誘導(dǎo)的小鼠行為障礙。作者認(rèn)為熊果酸是通過抑制AGEs/AGE受體/NF-κB通路激活，對(duì)抗D-半乳糖引起的腦炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生腦保護(hù)作用的。
Sarkar等[22]報(bào)道給大鼠連續(xù)ig齊墩果酸5mg/kg可對(duì)抗氟化鈉引起的氧化應(yīng)激性腦損傷，改善氟化物引起的腦代謝功能改變，阻滯氟化物中毒引起的大腦、橋腦、小腦、延腦4個(gè)腦區(qū)的酸性、堿性、中性蛋白和DNA、RNA含量以及蛋白水解酶(內(nèi)轉(zhuǎn)酶、胰蛋白酶、組織蛋白酶)活性下降，阻滯腦組織中天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)活性升高以及丙二醛、游離氨基酸氮、一氧化氮水平升高和羥自由基產(chǎn)生，并提高腦組織中超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、谷胱甘肽還原酶及還原型谷胱甘肽水平。齊墩果酸也能預(yù)防腦內(nèi)直接注射氯化鈷引起的大鼠局灶性腦缺氧，抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活性，改善腦神經(jīng)細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變，提高神經(jīng)細(xì)胞存活能力[23].
2.3對(duì)免疫性腦損傷的保護(hù)
實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)是炎性去髓磷脂性疾病，系免疫反應(yīng)失控引起的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化和中樞神經(jīng)組織破壞的結(jié)果，可作為人類多發(fā)性硬化的動(dòng)物模型。齊墩果酸和熊果酸具有抗炎和免疫調(diào)控作用[1].Martin等[24]報(bào)道齊墩果酸是通過防止血腦屏障被破壞，阻滯炎性細(xì)胞浸潤(rùn)至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，改善EAE病程。齊墩果酸可減少EAE小鼠的瘦蛋白分泌，上調(diào)血清和脊髓中Th2細(xì)胞因子表達(dá)，降低Th1和Th17細(xì)胞因子水平。齊墩果酸也抑制抗髓磷脂抗體生成而影響體液免疫。體外實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)齊墩果酸通過阻滯ERK和rS6磷酸化，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞增殖、吞噬能力和前炎癥介質(zhì)合成。
Xu等[25]認(rèn)為熊果酸是通過選擇性抑制RORrt蛋白功能，極大減少發(fā)育中的和已分化的Th17細(xì)胞的IL-17表達(dá)，改善EAE病程。Liu等[26]報(bào)道給坐骨神經(jīng)損傷小鼠模型ip熊果酸2.5、5、10mg/kg,可劑量相關(guān)地促進(jìn)受損坐骨神經(jīng)的S100mRNA和蛋白的表達(dá)，提高有髓神經(jīng)纖維數(shù)和平均直徑，促進(jìn)神經(jīng)再生。Li等[27]報(bào)道齊墩果酸和熊果酸增強(qiáng)神經(jīng)生長(zhǎng)因子刺激PC12D細(xì)胞的軸突快速生長(zhǎng)。提示齊墩果酸和熊果酸有望成為防治氧化應(yīng)激性、炎性和免疫性神經(jīng)變性疾病。
3、鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜
3.1鎮(zhèn)痛
Park等[28]、Vasconcelos等[29]證實(shí)齊墩果酸具有鎮(zhèn)痛作用。給小鼠ig齊墩果酸1、5、10mg/kg可劑量相關(guān)地抑制醋酸引起的扭體反應(yīng)，鎮(zhèn)痛時(shí)程至少1h.齊墩果酸也能縮短鞘內(nèi)注射P物質(zhì)、谷氨酸或足底注射甲醛的第2相疼痛反應(yīng)時(shí)間。啊片受體拮抗劑納洛酮、5-羥色胺受體拮抗劑美西麥角可削弱齊墩果酸的鎮(zhèn)痛作用，但腎上腺素受體拮抗劑育亨賓不影響其鎮(zhèn)痛作用，推測(cè)齊墩果酸的鎮(zhèn)痛作用是通過啊片受體、5-羥色胺受體介導(dǎo)的。
Maia等[30]給小鼠ig齊墩果酸10、30、100mg/kg顯著抑制辣椒素引起的舔足反應(yīng)，抑制率分別為53%、68.5%、36.6%.該鎮(zhèn)痛作用可被納洛酮(啊片受體拮抗劑)、L-精氨酸(一氧化氮合酶底物)或格列本脲(KATP通道阻滯劑)預(yù)處理所對(duì)抗，但不被育亨賓(α2-腎上腺素受體拮抗劑)對(duì)抗，提示齊墩果酸可能通過內(nèi)源性啊片樣物質(zhì)抑制一氧化氮生物合成和開放KATP通道之機(jī)制產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。Nam等[31]還認(rèn)為齊墩果酸是通過阻滯瞬時(shí)受體電位離子通道(TRPV1)而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，因?yàn)槠湓?0μmol/L時(shí)對(duì)此通道活性的抑制達(dá)到(61.4±8.0)%.熊果酸同樣有鎮(zhèn)痛作用[29,32-37].Kosuge等[32]給小鼠ig熊果酸100mg/kg或sc50mg/kg都能顯著減少醋酸引起的扭體次數(shù)，抑制率分別為31%、34%.熊果酸也能減少甲醛引起的第2相的舔足次數(shù)[29].Taviano等[34]報(bào)道ig熊果酸2.3mg/kg可抑制醋酸引起的扭體反應(yīng)，但熱板試驗(yàn)無鎮(zhèn)痛作用，劑量為20mg/kg時(shí)顯著延長(zhǎng)熱板試驗(yàn)的疼痛反應(yīng)潛伏期，納洛酮可逆轉(zhuǎn)熊果酸的鎮(zhèn)痛作用。熊果酸ip可減少小鼠扭體反應(yīng)的ED50為2mg/kg,鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于雙氯芬酸(ED50為11.56mg/kg)。熊果酸2mg/kg時(shí)對(duì)小鼠結(jié)腸內(nèi)注射TRPV1受體激動(dòng)劑辣椒素引起的疼痛也有顯著鎮(zhèn)痛作用。在甲醛法引起的大鼠神經(jīng)性和炎性疼痛試驗(yàn)中，熊果酸鎮(zhèn)痛的ED50升高至44mg/kg,熊果酸的此種鎮(zhèn)痛作用不受納洛酮、氟馬西尼、L-精氨酸影響，但可被可溶性鳥苷酸環(huán)化酶抑制劑ODQ所逆轉(zhuǎn)，被一氧化氮合酶抑制劑L-硝基精氨酸甲酯、磷酸二酯酶抑制劑茶堿、5-羥色胺-1A受體拮抗劑WAY100636所增強(qiáng)，提示熊果酸是通過拮抗TRPV1受體、提高環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)水平而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的[35].王翔等[36]給小鼠ip熊果酸納米脂質(zhì)體13.5、18mg/kg連續(xù)3d,對(duì)乙酸引起的扭體反應(yīng)次數(shù)的抑制率分別為55.05%、63.44%,延長(zhǎng)熱板法小鼠舔足潛伏期的時(shí)程在1.5h以上;可劑量(9~18mg/kg)相關(guān)地減少甲醛法的小鼠抬腿抖足的疼痛反應(yīng)次數(shù)，由于對(duì)甲醛法的第2相炎性疼痛反應(yīng)抑制顯著，對(duì)第1相的神經(jīng)性疼痛反應(yīng)抑制不夠明顯，加之齊墩果酸和熊果酸的抗炎作用早已被證明[1],所以筆者認(rèn)為齊墩果酸和熊果酸兼有神經(jīng)性鎮(zhèn)痛和抗炎性鎮(zhèn)痛作用。Deciga-Campos等[37]采用等效劑量分析法發(fā)現(xiàn)熊果酸與雙氯芬酸聯(lián)用鎮(zhèn)痛作用相加，而雙氯芬酸對(duì)胃的損傷作用并不增加。熊果酸與曲馬多聯(lián)用鎮(zhèn)痛作用呈拮抗，啊片受體拮抗劑納曲酮并不能逆轉(zhuǎn)熊果酸與曲馬多之間的拮抗作用。
3.2鎮(zhèn)靜
給小鼠ig熊果酸2.3mg/kg可減少小鼠自發(fā)活動(dòng)、戊四唑引起的驚厥數(shù)和死亡率[34].與曲馬多聯(lián)用，鎮(zhèn)靜作用增強(qiáng)[37].有人認(rèn)為熊果酸的鎮(zhèn)靜作用可能與其提高正常大鼠和睡眠剝奪大鼠腦內(nèi)一氧化氮水平有關(guān)[38].給小鼠ig齊墩果酸5~40mg/kg可增強(qiáng)巴比妥酸的催眠作用[39].
4、抗精神失常
4.1抗焦慮
通過小鼠明暗穿箱試驗(yàn)和高架十字迷宮試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ig齊墩果酸5~40mg/kg有抗焦慮作用，戊四唑不能逆轉(zhuǎn)其抗焦慮作用[39].由于齊墩果酸不抑制配體3H-Ro15-1788與γ-氨基丁酸-苯二氮卓受體復(fù)合物結(jié)合，也不增強(qiáng)3H-氟硝西泮與γ-氨基丁酸-苯二氮卓受體復(fù)合物結(jié)合，因此齊墩果酸不是苯二氮卓受體激動(dòng)劑[40].但齊墩果酸和熊果酸能抑制γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶活性[41],而熊果酸也具有這樣的抗焦慮作用[42],所以推測(cè)它們可能抑制了γ-氨基丁酸的降解代謝，產(chǎn)生γ-氨基丁酸樣抗焦慮作用的。
4.2抗精神分裂癥
MK-801系N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，可引起小鼠精神分裂癥樣行為。Park等[43]報(bào)道齊墩果酸可阻止MK-801引起小鼠快速移動(dòng)(礦場(chǎng)試驗(yàn))，在聲驚嚇反應(yīng)試驗(yàn)中齊墩果酸本身雖然不影響前脈沖抑制水平，但能改善MK-801引起的前脈沖抑制的缺失。在新物體識(shí)別試驗(yàn)中齊墩果酸可逆轉(zhuǎn)MK-801對(duì)注意和識(shí)別性記憶的傷害，使額葉皮質(zhì)中被MK-801改變的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子(Akt和GSK-3β)的磷酸化水平正�；�。提示齊墩果酸有望治療精神分裂癥中的陽性癥狀、認(rèn)知障礙和感覺運(yùn)動(dòng)門控中斷等癥狀和體征。
4.3抗抑郁
Yi等[44]報(bào)道給小鼠7d或14d連續(xù)ig齊墩果酸10、20、40mg/kg都能延長(zhǎng)強(qiáng)迫游泳小鼠出現(xiàn)不動(dòng)的潛伏期，縮短小鼠不動(dòng)時(shí)間。由于齊墩果酸提高小鼠額葉皮質(zhì)和海馬的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和5-羥色胺水平，降低5-羥吲哚乙酸/5-羥色胺比值，提高海馬的去甲腎上腺素水平，不影響多巴胺水平，認(rèn)為齊墩果酸抗抑郁作用機(jī)理可能與腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、5-羥色胺、去甲腎上腺素的功能有關(guān)。
Fajemiroye等[39]采用強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)法和尾懸掛試驗(yàn)法也證實(shí)ig齊墩果酸5~20mg/kg也有抗抑郁作用，可提高海馬腦區(qū)等腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平，并認(rèn)為5-羥色胺-1A受體拮抗劑NAN-190、WAY100635,α-甲基-p-酪氨酸，p-氯苯丙氨酸甲酯，哌唑嗪可削弱齊墩果酸的抗抑郁作用。這些結(jié)果也支持了上述研究者的觀點(diǎn)。
Machado等[45]、Colla等[46]給小鼠ig熊果酸10mg/kg能縮短強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)時(shí)的不動(dòng)時(shí)間，作用與ig氟西汀10mg/kg組、丙咪嗪1mg/kg組、安非他酮10mg/kg組相當(dāng)。小鼠尾懸掛試驗(yàn)的抗抑郁作用涉及多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)。熊果酸更為敏感，在ig0.01、0.1mg/kg劑量時(shí)就能縮短尾懸掛試驗(yàn)時(shí)的不動(dòng)時(shí)間。多巴胺D1受體拮抗劑SCH23390、多巴胺D2受體拮抗劑舒必利、p-氯苯丙氨酸或α-甲基-p-酪氨酸都能對(duì)抗熊果酸縮短尾懸掛小鼠的不動(dòng)時(shí)間，而不被納洛酮或N-甲基-d-天冬氨酸所對(duì)抗。灌胃次有效劑量(0.001mg/kg)熊果酸的縮短不動(dòng)時(shí)間作用可被次有效劑量的多巴胺D1受體激動(dòng)劑SKF38393、多巴胺D2受體激動(dòng)劑阿撲、多巴胺/去甲腎上腺素雙重?cái)z取抑制劑安非他酮、氟西汀或瑞波西汀所增強(qiáng)，但不被氯胺同或MK-801所增強(qiáng)。提示熊果酸的抗抑郁作用可能是通過激動(dòng)多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的，其抗抑郁作用可能還涉及5-羥色胺能、去甲腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)，但與谷氨酸能和啊片能神經(jīng)系統(tǒng)無關(guān)。熊果酸的抗抑郁作用機(jī)制與上述齊墩果酸的基本相同。齊墩果酸和熊果酸在抗抑郁劑量時(shí)都不影響小鼠的移動(dòng)和探究活動(dòng)[39,45],提示齊墩果酸和熊果酸的抗抑郁作用具有相當(dāng)?shù)倪x擇性。
5、改善學(xué)習(xí)記憶
已公認(rèn)β淀粉樣肽是引起老年癡呆(即阿爾茨海默病)的內(nèi)源性致病因子。張琳琳等[47]報(bào)道給9月齡快速老化小鼠(SAMP8)28d連續(xù)ig齊墩果酸50mg/kg,有保護(hù)海馬神經(jīng)元變性、顯著降低海馬組織淀粉樣前體蛋白基因和早老素-1基因表達(dá)，從而抑制β淀粉樣肽形成，產(chǎn)生防治老年癡呆作用。
在對(duì)離體神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)的章節(jié)中可以得知齊墩果酸和熊果酸濃度在μmol/L級(jí)就能保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免遭β淀粉樣肽傷害。Youn等[48]報(bào)道熊果酸還可以通過選擇性抑制β-分泌酶(不抑制α-分泌酶和其他絲氨酸蛋白酶如胰蛋白酶、糜蛋白酶)，阻滯淀粉樣前體蛋白降解成β淀粉樣肽，產(chǎn)生防治老年癡呆作用。
D-半乳糖是一種可以引起衰老的神經(jīng)毒性物質(zhì)。齊墩果酸和熊果酸能對(duì)抗D-半乳糖引起小鼠腦損傷(見本文2.2部分)。Lu等[49]報(bào)道熊果酸是通過提高小鼠腦中生長(zhǎng)相關(guān)蛋白GAP43水平、抗氧化酶(超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、谷胱甘肽還原酶)活性，抑制半胱天冬酶-3活化，顯著逆轉(zhuǎn)D-半乳糖引起的小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙。軟骨藻酸是通過傷害線粒體功能引起小鼠認(rèn)知缺失。熊果酸通過促進(jìn)軟骨藻酸處理過的小鼠海馬中的蛋白激酶B(Akt)磷酸化和叉頭蛋白-O1與核分離，改善線粒體功能和認(rèn)知功能[50].
肥胖引起的認(rèn)知障礙是由腦炎癥反應(yīng)和炎癥介導(dǎo)的腦胰島素抵抗誘導(dǎo)產(chǎn)生。齊墩果酸和熊果酸具有抗炎、降糖、調(diào)控血脂和抗肥胖作用[1-3].Lu等[51]采用Morris迷宮法和避暗試驗(yàn)法發(fā)現(xiàn)熊果酸顯著改善喂高脂飼料肥胖小鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙，認(rèn)為熊果酸是通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、NF-κB抑制因子激酶-β/NF-κB介導(dǎo)的炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、恢復(fù)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)(PI3K/Akt/mTOR)通路以及促進(jìn)海馬的記憶相關(guān)蛋白表達(dá)，改善2型糖尿病肥胖小鼠的認(rèn)知缺失并發(fā)癥。
�、裥�11β-羥基甾體脫氫酶(11β-HSD1)可將機(jī)體內(nèi)無活性的糖皮質(zhì)激素可的松轉(zhuǎn)化成有活性的氫化可的松。2型糖尿病肥胖患者中全身11β-HSD1活性異常升高[52].敲除11β-HSD1基因或抑制11β-HSD1活性可產(chǎn)生降糖、調(diào)脂、減肥的抗代謝綜合征作用[53-54].Yau等[55]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)老年小鼠之所以會(huì)出現(xiàn)記憶缺失，是因?yàn)?1β-HSD1增加了腦細(xì)胞有活性的糖皮質(zhì)激素，使腦內(nèi)具有高親和力的鹽皮質(zhì)激素受體得到飽和，并使腦內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體被大量激活，造成記憶受損。齊墩果酸和熊果酸及其衍生物在μmol/L級(jí)水平就能抑制11β-HSD1活性[56-57],因此抑制11β-HSD1活性也是它們改善學(xué)習(xí)記憶、抗老年癡呆的機(jī)制之一。
6、結(jié)語
齊墩果酸和熊果酸是通過抗氧化、抗炎而產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用，其中包括缺血性和出血性腦中風(fēng)甚至學(xué)習(xí)記憶障礙;它們改善學(xué)習(xí)記憶機(jī)制還包括抑制腦內(nèi)11β-HSD1活性和β淀粉樣肽形成。齊墩果酸和熊果酸的鎮(zhèn)痛機(jī)制是：阻滯TRPV1受體和提高cGMP水平，并涉及啊片能和5-羥色胺能神經(jīng)系統(tǒng)。齊墩果酸和熊果酸具有抑制γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶活性作用，通過抑制γ-氨基丁酸的降解代謝，產(chǎn)生抗焦慮作用。齊墩果酸和熊果酸提高腦內(nèi)內(nèi)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、5-羥色胺、去甲腎上腺素水平以及多巴胺能神經(jīng)功能，產(chǎn)生抗抑郁作用。
前述齊墩果酸和熊果酸對(duì)具有多巴胺能神經(jīng)特性的PC12細(xì)胞有保護(hù)作用，又能增強(qiáng)多巴胺能神經(jīng)功能。張振濤等[58]報(bào)道齊墩果酸能對(duì)抗1-甲基-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶引起的小鼠帕金森病，機(jī)制是抑制半胱天冬酶-3活化，減輕小鼠中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)損傷，增加黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元數(shù)量和紋狀體多巴胺及其代謝產(chǎn)物3,4-二羥基苯乙酸水平，使帕金森病樣行為異常得到顯著改善。
老年癡呆和帕金森病是常見的老年病，在我國(guó)的發(fā)病率持續(xù)升高。流行病學(xué)調(diào)查顯示我國(guó)老年人口的老年癡呆發(fā)病率為4.8%,且患病率隨年齡增長(zhǎng)而升高。到2020年老年癡呆將成為我國(guó)疾病負(fù)擔(dān)排名第4位的疾病。高血壓、糖尿病、中年期血脂異常是誘發(fā)老年癡呆的主要的非遺傳性危險(xiǎn)因素[59],而齊墩果酸和熊果酸對(duì)這些危險(xiǎn)因素都有防治作用[2-4],因此可以將齊墩果酸和熊果酸抗代謝綜合征與抗癡呆發(fā)生作用一并進(jìn)行深入研究，考察它們的早期干預(yù)能否防止老年癡呆的發(fā)生，希望被開發(fā)成防治老年癡呆等老年病新藥。
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