針刺原位誘導(dǎo)阿爾茨海默病海馬內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的思考

針刺原位誘導(dǎo)阿爾茨海默病海馬內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的思考

作者：唐勇，尹海燕，曾芳，余曙光

【關(guān)鍵詞】 神經(jīng)干細(xì)胞

［摘要］回顧國內(nèi)外有關(guān)阿爾茨海默病（Alzheimer disease, AD）與神經(jīng)干細(xì)胞（neural stem cell, NSC）關(guān)系的文獻(xiàn)，結(jié)合針刺治療AD的實(shí)驗(yàn)研究成果，提出針刺原位誘導(dǎo)AD海馬內(nèi)源性NSC的增殖分化，可能是針刺治療AD的作用機(jī)制，為進(jìn)一步研究針刺治療AD提供了新的思路和方向。

　　［關(guān)鍵詞］阿爾茨海默病; 神經(jīng)干細(xì)胞; 針刺療法

　　Pondering insitu induction of endogenous neural stem cells in hippocampus of rats with Alzheimer disease by acupuncture

　　ABSTRACT Analysis of domestic and overseas literature on the relationship between Alzheimer disease (AD) and neural stem cells (NSC) shows that inducing the proliferation and differentiation of hippocampal endogenous NSC insitu by acupuncture is probably the mechanism of acupuncture therapy in treating AD, and that it may further improve the method for the research on AD.

　　KEY WORDS Alzheimer disease; neural stem cell; acupuncture therapy

　　阿爾茨海默�。ˋlzheimer disease, AD）是一種神經(jīng)退行性疾病。其特征性病理變化為：淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、基底前腦和海馬區(qū)的神經(jīng)元數(shù)目減少，并以海馬區(qū)受累最為嚴(yán)重，神經(jīng)元平均減少達(dá)47%［1］。目前全世界有2 000～2 500萬AD患者，2050年將超過3 000萬［2］，我國的AD患者已超過500萬。有專家估計(jì)，我國用于治療AD患者的費(fèi)用，每年至少需50億，到2050年，預(yù)期費(fèi)用將超過10 000億［2］。因此，防治AD已成為全社會(huì)高度關(guān)注的問題。

　　1AD的神經(jīng)干細(xì)胞修復(fù)策略

　　有研究認(rèn)為，神經(jīng)干細(xì)胞（neural stem cell, NSC）將為AD的治療帶來革命性的前景［3～6］。早在2001年，在美國國立衛(wèi)生研究院向美國國會(huì)呈遞的干細(xì)胞科學(xué)研究總結(jié)性報(bào)告中就指出：神經(jīng)系統(tǒng)疾病的干細(xì)胞研究是極少的有證據(jù)顯示能用細(xì)胞替換療法修復(fù)神經(jīng)喪失功能的研究領(lǐng)域之一［7］。NSC的修復(fù)方法主要有兩種。一是在實(shí)驗(yàn)室里，將未分化的神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)為適合移植到患者體內(nèi)的已分化細(xì)胞。方法是在種植前就把這些細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，使其向所需的已分化神經(jīng)細(xì)胞的方向分化，或者直接把它們種植到體內(nèi)，由體內(nèi)的信號(hào)來引導(dǎo)它們分化成熟為合適的腦細(xì)胞，即外源性移植。但這種方法主要存在免疫排斥、倫理道德以及胚胎來源有限等問題。另一種修復(fù)方法是依靠生長激素和其他營養(yǎng)因子（生長因子、激素）以及其他可以幫助細(xì)胞存活并生長的信號(hào)分子，通過激活患者自己的干細(xì)胞和體內(nèi)的修復(fù)機(jī)制來修復(fù)由疾病或損傷引起的損害，也即內(nèi)源性原位誘導(dǎo)。這一修復(fù)方法已經(jīng)成為AD等神經(jīng)變性疾病NSC研究的熱點(diǎn)［8～10］，它不僅可成為補(bǔ)償或替代丟失的海馬神經(jīng)元的新策略，還可以完全避免外源性NSC移植所帶來的一系列問題。

　　2AD的神經(jīng)干細(xì)胞修復(fù)研究思路

　　研究發(fā)現(xiàn)，AD病變自身存在內(nèi)源性NSC的增殖活化。在正常成年個(gè)體，內(nèi)源性NSC主要存在于環(huán)繞側(cè)腦室的大腦室下帶、紋狀體、海馬等部位。正常情況下它們處于靜止?fàn)顟B(tài)，在疾病或某些生長因子的刺激下能被誘導(dǎo)、活化，以替代疾病中缺乏的神經(jīng)細(xì)胞［11～13］。在國外，Jin 等［14,15］研究了AD病變與NSC增殖活化之間的關(guān)系。他們以AD患者腦組織作為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)在AD患者的海馬組織中，與NSC增殖分化相關(guān)的蛋白標(biāo)志物doublecortin、多唾液酸神經(jīng)元黏附分子、TUC4（TOAD/Ulip/CRMP）和微管相關(guān)蛋白（microtubule associated protein, MAP）均呈現(xiàn)高表達(dá)；接著他們以轉(zhuǎn)基因小鼠AD模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在靜息NSC集中的兩個(gè)區(qū)域，即環(huán)繞側(cè)腦室的大腦室下帶和海馬齒狀回顆粒下層均有NSC的增殖活化。在國內(nèi)，金國華等［16～18］以切斷穹隆海馬傘作為AD模型，研究結(jié)果表明：穹隆海馬傘切斷后第7天時(shí)，MAP陽性神經(jīng)元較多，胞體大、突起長，第14天時(shí)細(xì)胞進(jìn)一步遷移、成熟；正常組第7天時(shí)僅見少量突起短的MAP陽性神經(jīng)元，第14天時(shí)細(xì)胞稍增多，突起稍增長；對(duì)照組第7天時(shí)未見MAP陽性神經(jīng)元，第14天時(shí)僅有少量胞體小、突起短的MAP陽性神經(jīng)元；而且，穹隆海馬傘切割側(cè)的海馬提取液可明顯促進(jìn)NSC分化為神經(jīng)元和膽堿能陽性神經(jīng)元。這些研究表明：AD病變自身可作為一種刺激原，誘導(dǎo)內(nèi)源性NSC增殖活化。但AD病變后內(nèi)源性NSC的增殖活化對(duì)AD病變是有利還是有害呢？研究發(fā)現(xiàn)，給予NSC增殖活化的特異性抑制劑甲基氧化偶氮甲醇（methylazoxymethanol, MAM）后，不僅NSC的增殖活化受到抑制，同時(shí)學(xué)習(xí)記憶能力亦下降［19,20］。提示：AD病變后內(nèi)源性NSC的增殖活化是機(jī)體實(shí)現(xiàn)自身修復(fù)的一種潛力。但是為什么AD仍呈進(jìn)行性發(fā)展呢？有研究認(rèn)為，除了與增殖分化的速度慢于凋亡的速度有關(guān)外，還與機(jī)體存在抑制NSC增殖分化的因素有關(guān)［14,15］。

　　加強(qiáng)促進(jìn)NSC增殖分化的因素或解除抑制NSC增殖分化的因素，都將有利于AD患者海馬內(nèi)源性NSC的增殖分化，實(shí)現(xiàn)AD的治療效應(yīng)。周思朗等［21］從增加神經(jīng)營養(yǎng)類物質(zhì)以促進(jìn)原位誘導(dǎo)內(nèi)源性NSC增殖分化的角度，采用前腦Meynert基底核注射紅藻氨酸形成的AD模型，每天予以側(cè)腦室注射堿性成纖維生長因子（basic fibroblast growth factor, bFGF），7 d后發(fā)現(xiàn)，室管膜下區(qū)及海馬齒狀回代表NSC的溴脫氧尿嘧啶核苷（bromodeoxyuridine, BrdU）陽性細(xì)胞明顯增加，提示bFGF可促進(jìn)AD模型大鼠腦內(nèi)NSC的增殖分化；同時(shí)，AD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力亦有所改善。此外，對(duì)表皮生長因子（epidermal growth factor, EGF）［22］、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子［23,24］、血管內(nèi)皮生長因子［25］和胰島素樣生長因子1［26］等的研究也獲得了類似的結(jié)果。一些學(xué)者則從抑制NSC增殖分化因素的角度進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：海馬齒狀回內(nèi)骨形態(tài)發(fā)生蛋白及其受體的高水平表達(dá)，是抑制海馬NSC增殖分化的關(guān)鍵因素［27～29］。抑制內(nèi)源性noggin蛋白的表達(dá)，可使NSC增殖分化降低，同時(shí)學(xué)習(xí)記憶能力下降［30］；給予側(cè)腦室注射外源性noggin蛋白，可拮抗骨形態(tài)發(fā)生蛋白4，促進(jìn)NSC增殖分化，增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶能力［31,32］。此外，給予EGF和FGF或兩種以上物質(zhì)進(jìn)行聯(lián)合注射，亦可獲得類似的結(jié)果［33］。雖然動(dòng)物腦內(nèi)注射實(shí)驗(yàn)已取得了很好的療效，但要在臨床推廣應(yīng)用仍存在難以長期堅(jiān)持的問題。聯(lián)合注射的療效可能更好，但究竟如何進(jìn)行聯(lián)合，目前尚無明確的答案。

　　3神經(jīng)干細(xì)胞修復(fù)研究的針刺介入

　　臨床研究［34~36］表明：針刺治療AD主要在于改善認(rèn)知和學(xué)習(xí)記憶的能力。在其作用機(jī)制的研究方面，已經(jīng)進(jìn)行了針刺治療AD的行為學(xué)、神經(jīng)遞質(zhì)（乙酰膽堿、興奮性氨基酸等）、血漿一氧化氮、細(xì)胞因子、血清β淀粉樣蛋白、生長因子、突觸可塑性和信號(hào)傳導(dǎo)［37～45］等多方面的研究，但尚無應(yīng)用針刺原位誘導(dǎo)內(nèi)源性NSC進(jìn)行AD治療的作用機(jī)制研究的相關(guān)報(bào)道。但針刺原位誘導(dǎo)AD海馬內(nèi)源性NSC具有其自身的優(yōu)勢和極大的可行性。在自身優(yōu)勢方面，針刺療法的作用原理不是從外部向機(jī)體增加物質(zhì)，而是充分調(diào)動(dòng)機(jī)體自身的內(nèi)在潛力，發(fā)揮治療和調(diào)整效應(yīng)，這樣可以避免NSC外源性移植或注射誘導(dǎo)所帶來的倫理道德、免疫排斥以及難于長期堅(jiān)持等問題。其次，有研究發(fā)現(xiàn)［46］，外源性給予兩種或兩種以上的某些物質(zhì)進(jìn)行聯(lián)合誘導(dǎo)，效應(yīng)會(huì)是1＋1＞2，但哪些物質(zhì)進(jìn)行聯(lián)合誘導(dǎo)效應(yīng)最佳，尚未有明確的結(jié)論。目前公認(rèn)，針刺療法具有綜合性、整體性、雙向性等自身調(diào)整的特點(diǎn)和優(yōu)勢，可以從多環(huán)節(jié)、多途徑進(jìn)行調(diào)整。它既可能增強(qiáng)NSC增殖活化的因素，也可能解除抑制NSC增殖活化的因素，從而發(fā)揮最大的誘導(dǎo)效應(yīng)。針刺原位誘導(dǎo)除了有自身的優(yōu)勢外，還有極大的可行性。首先是間接依據(jù)方面，目前針刺對(duì)脊髓損傷、腦梗死和帕金森病后NSC作用的研究已取得部分成果。Cui等［47］制作大鼠脊髓損傷模型后，行督脈電針，1次/d，電針7 d后，檢測NSC增殖和分化標(biāo)記物nestin的表達(dá)。結(jié)果顯示：在督脈電針后第7、14、21和28天，nestin的表達(dá)均增加，且增加的nestin陽性細(xì)胞數(shù)與神經(jīng)功能改善相平行。李常新等［48］研究表明：電針可通過干預(yù)腦內(nèi)內(nèi)源性NSC的變化促進(jìn)腦梗死的恢復(fù)。電針治療不僅可促進(jìn)室管膜下層、病灶周圍及海馬NSC的增生，促進(jìn)急性期新生神經(jīng)元的增多，還可使病灶周圍、遷移流動(dòng)帶處及海馬移行細(xì)胞及移行的NSC增多，增加移行的新生神經(jīng)元。我們?cè)谝淹瓿傻摹半娽槍?duì)帕金森小鼠NSC多巴胺神經(jīng)元突觸形態(tài)與功能可塑性影響的研究”中發(fā)現(xiàn)，針刺可誘導(dǎo)黑質(zhì)致密部內(nèi)源性腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子［49］和NSC標(biāo)記物nestin的表達(dá)，促進(jìn)NSC的增殖、分化，從而促進(jìn)突觸可塑性的發(fā)揮。這些研究結(jié)果為針刺原位誘導(dǎo)AD海馬NSC的可能性提供了間接的依據(jù)。在直接依據(jù)方面，我們?cè)谝呀Y(jié)題的“電針促進(jìn)老年癡呆大鼠海馬神經(jīng)元突觸可塑性的影響及機(jī)制”的研究中發(fā)現(xiàn)，電針可以誘導(dǎo)老年癡呆大鼠海馬內(nèi)源性神經(jīng)生長因子、一氧化氮和cfos的表達(dá)，從而增強(qiáng)海馬殘存神經(jīng)元形態(tài)的可塑性，發(fā)揮其代償功能［43］；同時(shí)，與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)的海馬膽堿能神經(jīng)元陽性數(shù)目增多，乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶活性增強(qiáng)。結(jié)合Calza 等［50］的研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)生長因子可以誘導(dǎo)海馬NSC定向分化為膽堿能神經(jīng)元，我們認(rèn)為：針刺療法極有可能是通過增強(qiáng)海馬內(nèi)源性神經(jīng)生長因子的表達(dá)，促進(jìn)了海馬內(nèi)源性NSC的增殖活化，并定向分化形成新生的膽堿能神經(jīng)元。如果能作進(jìn)一步的深入研究，將會(huì)為針刺治療AD作用機(jī)制的研究提供新的思路和方向。

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