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骨關(guān)節(jié)炎軟骨退變與炎癥的關(guān)系
【摘 要】 骨關(guān)節(jié)炎主要的病理改變是軟骨退變，軟骨退變與炎癥關(guān)系密切，炎癥可以促進(jìn)軟骨的退變，而軟骨退變又能刺激炎癥的發(fā)展。炎癥主要是通過細(xì)胞因子破壞軟骨細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)，目前發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子可以通過介導(dǎo)多條信號(hào)通路參與軟骨退變的病理過程，其主要有MAPK信號(hào)通路、核轉(zhuǎn)錄因子信號(hào)通路、Wnt/β-catenin信號(hào)通路等。文章就炎癥細(xì)胞因子在軟骨細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)中的作用機(jī)制探討骨關(guān)節(jié)炎軟骨退變與炎癥的關(guān)系。
【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎;軟骨退變炎癥;細(xì)胞因子;信號(hào)通路
骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)是一種常見的慢性、進(jìn)展性關(guān)節(jié)疾病，是在力學(xué)和生物學(xué)因素的共同作用下，軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)、軟骨下骨三者降解-合成偶聯(lián)失衡的結(jié)果。軟骨退變是多因素綜合作用的結(jié)果，是OA最主要的病理變化。軟骨退變與關(guān)節(jié)所處的力學(xué)環(huán)境、軟骨細(xì)胞的凋亡、炎癥細(xì)胞因子及基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)等都具有一定的關(guān)系。本文就炎癥對(duì)OA軟骨退變的影響進(jìn)行探討。
1 OA軟骨退變不同時(shí)期的病理變化
OA初期，由半月板所覆蓋的軟骨容易退化，導(dǎo)致早期的OA軟骨滲透腫脹，結(jié)構(gòu)遭到破壞，同時(shí)基質(zhì)成分發(fā)生改變，軟骨細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-1(IL-1)、MMPs等[1]。OA進(jìn)展期，軟骨細(xì)胞出現(xiàn)侵蝕現(xiàn)象，軟骨細(xì)胞產(chǎn)生功能改變，膠原網(wǎng)眼結(jié)構(gòu)受到一定的破壞，蛋白聚糖降解，軟骨的力學(xué)性能逐漸衰弱，軟骨細(xì)胞分泌炎性因子增多，使軟骨基質(zhì)進(jìn)一步降解[2]。OA晚期，軟骨下骨向上侵蝕軟骨并最終形成髓腔樣結(jié)構(gòu)，軟骨變薄，關(guān)節(jié)軟骨血管化，軟骨下骨改變，ECM破壞嚴(yán)重[3]。
2 炎癥與OA軟骨退變的關(guān)系
炎癥自身不是OA的起因，但是炎癥所產(chǎn)生的損害確是造成OA的原因[4]。OA發(fā)生的過程中，各級(jí)軟骨損傷與炎癥基因的上調(diào)有關(guān)，上調(diào)的炎癥基因又通過信號(hào)通路的傳導(dǎo)介導(dǎo)軟骨損傷。由于炎癥因子的影響，軟骨ECM降解蛋白質(zhì)的表達(dá)增加，這些蛋白質(zhì)包括MMPs和各種類型的整合素等[5]，都會(huì)影響關(guān)節(jié)軟骨ECM的動(dòng)態(tài)平衡，從而加重OA的病情。
3 炎癥對(duì)軟骨細(xì)胞的影響
關(guān)節(jié)軟骨是由軟骨細(xì)胞組成的，在正常情況下，軟骨細(xì)胞是一種代謝活躍的細(xì)胞，它對(duì)維持關(guān)節(jié)軟骨的正常結(jié)構(gòu)和功能至關(guān)重要[6]。在OA中，炎癥因子會(huì)通過細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑將信號(hào)傳遞給各種轉(zhuǎn)錄因子，從而介導(dǎo)軟骨細(xì)胞的分化，誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞表型變?yōu)槌衫w維細(xì)胞表型，促使關(guān)節(jié)中的軟骨細(xì)胞數(shù)量減少，周圍組織纖維化[7]。而這些途徑主要包括絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路、核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)信號(hào)通路和Wnt/β-catenin信號(hào)通路等。
3.1 MAPK信號(hào)通路調(diào)控炎癥反應(yīng)的機(jī)制 MAPK
是真核細(xì)胞內(nèi)廣泛存在的一類絲/蘇氨酸蛋白激酶，可以被細(xì)胞外信號(hào)刺激激活，以此將細(xì)胞外信號(hào)逐級(jí)放大傳至細(xì)胞核內(nèi)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的活性，調(diào)控相應(yīng)基因的表達(dá)，進(jìn)而引起細(xì)胞反應(yīng)的一類重要信號(hào)系統(tǒng)。MAPK信號(hào)通路主要包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)控的單邊激酶(ERK)、c-Jun N端激酶(JNK)/應(yīng)激激活的蛋白激酶(SAPK)、p38 MAPK以及ERK5/BMK1共4條途徑。這些途徑可以由不同的刺激因素激活，從而形成不同的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，激活不同的轉(zhuǎn)錄因子，最后產(chǎn)生不同的生物效應(yīng)，而在這些家族中，p38 MAPK信號(hào)通路是參與炎癥反應(yīng)調(diào)控的重要信號(hào)。
p38 MAPK信號(hào)通路在關(guān)節(jié)軟骨破壞中處于樞紐地位，它可促進(jìn)軟骨細(xì)胞凋亡，影響軟骨ECM的合成，加快軟骨細(xì)胞肥大化及鈣化進(jìn)程，以及促進(jìn)MMPs的合成[8]。細(xì)胞外環(huán)境的改變、促炎因子等多種細(xì)胞外刺激可以激活p38 MAPK信號(hào)通路，p38 MAPK被磷酸化激活后移位入核或者轉(zhuǎn)移到其他部位，作用到細(xì)胞內(nèi)相應(yīng)的靶點(diǎn)并發(fā)揮調(diào)節(jié)功能�；罨D(zhuǎn)錄因子2、肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2C以及C、EBP環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)原件結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子同源蛋白是p38 MAPK的主要作用底物[9]。激活后的活化轉(zhuǎn)錄因子2與NF-κB結(jié)合于激活蛋白1位點(diǎn)，從而可以正向調(diào)節(jié)一些細(xì)胞因子的基因表達(dá)。肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2C磷酸化使轉(zhuǎn)錄因子c-Jun轉(zhuǎn)錄增加，而磷酸化的c-Jun可以與激活蛋白1位點(diǎn)結(jié)合，從而使炎癥的相關(guān)基因表達(dá)增強(qiáng)，在炎癥過程中具有重要作用[8]。在這一過程中，IL-1、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及MMPs等炎癥因子增加，而IL-1可以通過進(jìn)一步刺激p38 MAPK的磷酸化，加重軟骨細(xì)胞的損害[10]。TNF-α可誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生，介導(dǎo)對(duì)關(guān)節(jié)組織的破壞[11]。TNF-α的作用機(jī)制類似于IL-1，包括促使MMPs的生成，抑制軟骨ECM的合成，促進(jìn)其他炎性因子的生成等。在OA中，TNF-α可活化p38 MAPK，而p38 MAPK又可增強(qiáng)TNF-α的表達(dá)，進(jìn)一步誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡[12]。當(dāng)TNF-α持續(xù)作用軟骨細(xì)胞時(shí)，JNK被激活并參與介導(dǎo)軟骨細(xì)胞的凋亡過程，在這一過程中凋亡抑制蛋白如Bcl-2、Mcl-1的表達(dá)明顯下調(diào)[13]。
3.2 NF-κB信號(hào)通路調(diào)控炎癥反應(yīng)的機(jī)制 NF-κB信號(hào)通路的組成包括受體和受體近端信號(hào)接頭分子、NF-κB抑制劑IκB蛋白、IκB激酶(IKK)復(fù)合物和NF-κB二聚體[14]。NF-κB信號(hào)通路經(jīng)典途徑的激活是由上游的IKK介導(dǎo)的，當(dāng)細(xì)胞受到促炎因子、氧化應(yīng)激、生長(zhǎng)因子等刺激后，會(huì)激活I(lǐng)KK并使IκB磷酸化，IκB磷酸化后自身發(fā)生多泛素化，隨后被蛋白酶降解[15]。降解后的IκB，暴露出NF-κB的一個(gè)核位點(diǎn)通路，NF-κB可以由此進(jìn)入核內(nèi)刺激特定的基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄。其他途徑也能活化部分NF-κB。已有研究證明，NF-κB在關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過程中具有很重要的作用[16]。在關(guān)節(jié)軟骨中，軟骨細(xì)胞接受刺激從而做出應(yīng)答，進(jìn)一步表現(xiàn)出由NF-κB激活導(dǎo)致的進(jìn)展性ECM的損壞以及關(guān)節(jié)軟骨的降解。NF-κB可以增加軟骨細(xì)胞前炎癥因子、化學(xué)因子及MMPs的表達(dá)[17]，而炎癥因子TNF-α或IL-1能誘導(dǎo)NF-κB，促使NF-κB調(diào)節(jié)由TNF-α或IL-1介導(dǎo)的MMP-1、MMP-3、MMP-13基因和蛋白的表達(dá)[18-20]，從而加速軟骨細(xì)胞的破壞，使OA病情加重。
3.3 Wnt/β-catenin信號(hào)通路調(diào)控炎癥反應(yīng)的機(jī)制 目前，有19種Wnt基因能夠轉(zhuǎn)錄翻譯成相應(yīng)Wnt蛋白[21]，而Wnt蛋白參與了多條信號(hào)途徑，其中包括Wnt/β-catenin信號(hào)通路，而Wnt/β-catenin信號(hào)通路被稱為經(jīng)典的信號(hào)通路。Wnt/β-catenin信號(hào)通路是由配體(Wnt家族分子)與卷曲蛋白(Frizzled)家族及其共同受體LRP-5/6結(jié)合，結(jié)合后的復(fù)合物可激活胞內(nèi)散亂蛋白(Dvl)，并結(jié)合軸蛋白(Axin)。Dvl的活化抑制了Axin上糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)，使β-catenin蛋白增加，β-catenin在胞漿內(nèi)累計(jì)并轉(zhuǎn)位入核，入核后的β-catenin與轉(zhuǎn)錄因子(TCF)、淋巴增強(qiáng)因子(LEF)相互作用，從而激活靶基因轉(zhuǎn)錄[22]。有研究指出，Wnt/β-catenin信號(hào)通路的激活可以促使軟骨細(xì)胞的分化，ECM合成明顯減少[23-24]。而對(duì)于細(xì)胞因子來說，激活后的Wnt/β-catenin信號(hào)通路會(huì)上調(diào)MMP-3和MMP-13的基因表達(dá)，加強(qiáng)IL-1β的效應(yīng)，而這些因素都會(huì)進(jìn)一步加劇軟骨細(xì)胞的凋亡[25]。
4 炎癥對(duì)軟骨ECM的影響
正常軟骨的ECM主要由Ⅱ型膠原和蛋白聚糖組成，Ⅱ型膠原主要為組織提供拉伸支持作用，而蛋白聚糖則可以為負(fù)載軟骨提供抗壓耐沖擊吸收能力。在OA中，蛋白聚糖的含量下降，膠原蛋白的含量升高[26]，并且Ⅰ型膠原蛋白減少Ⅱ型膠原蛋白增加[27]。在OA中，已知的MMPs有10余種，主要可分為膠原酶(MMP-1，8，13)、基質(zhì)溶解素(MMP-3，7，10，11)和明膠酶(MMP-2，9)等亞家族[28]，每種MMP對(duì)ECM的不同組分降解的特異性有所不同。OA中，MMP-1，2，3，7，9，13的含量都增加[29-30]。在正常情況下，MMPs的抑制物組織金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)調(diào)節(jié)著MMPs的活性，從而維持軟骨正常的結(jié)構(gòu)和功能[31]。而IL-1、TNF-α等炎性因子可以通過刺激MAPKs途徑和NF-κB途徑來使軟骨細(xì)胞合成前列腺素E2、一氧化氮、MMPs等，其中最主要的是MMPs，而MMPs可以降解幾乎所有的ECM成分。
5 展 望
多條信號(hào)通路通過調(diào)控炎癥反應(yīng)對(duì)OA產(chǎn)生重要的調(diào)控作用。通過炎癥對(duì)軟骨退變具體作用的逐漸闡明，將有助于OA發(fā)病機(jī)制的探討，或?qū)A的進(jìn)程進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。通過抑制炎癥在軟骨退變進(jìn)程中的具體作用，從而減緩軟骨退變，可能是治療OA的一個(gè)有效途徑。
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