- 相關(guān)推薦
炎癥中質(zhì)子感知G蛋白偶聯(lián)受體的調(diào)節(jié)效果
大多數(shù)GPCRs在不同細(xì)胞中執(zhí)行著特定的功能，有些GPCRs能控制細(xì)胞增殖，以下是小編搜集整理的一篇探究炎癥中質(zhì)子感知G蛋白偶聯(lián)受體調(diào)節(jié)效果的論文范文，歡迎閱讀參考。
1概述
在炎癥情況下，由于缺氧產(chǎn)生乳酸導(dǎo)致無(wú)氧糖酵解，從而產(chǎn)生細(xì)胞外酸化[1].有報(bào)道在哮喘合并感染的患者中，氣道的pH值維持在5.2到7.1,其嚴(yán)重程度與皮質(zhì)類固醇治療直接相關(guān)[2,3].也有類似的報(bào)告，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化病變[4]及腫瘤[5]患者的細(xì)胞外酸化，可調(diào)節(jié)不同類型的廣泛的促炎和抗炎反應(yīng)過(guò)程，從而加劇或改善炎癥及其相關(guān)疾病的發(fā)展[1,3,6,7].炎癥細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等，細(xì)胞外酸化誘導(dǎo)炎性細(xì)胞表達(dá)或產(chǎn)生環(huán)氧酶(COX)、前列腺素(PGs)、細(xì)胞因子及趨化因子等。但是，細(xì)胞外的質(zhì)子感知的傳感機(jī)制很大程度上是未知的。質(zhì)子感知機(jī)制的其中之一是質(zhì)子感知能力即瞬時(shí)受體電位V1(TRPV1)，它是一種可穿透的鈣離子通道[8-10],另一個(gè)質(zhì)子感知家族通道是酸離子通道(ASICs)，包括ASIC1a、ASIC1b、ASIC2a、ASIC2b、ASIC3和ASIC4.ASICs是不依賴電壓通道,主要調(diào)控Na+[11-12].這些質(zhì)子感知通道主要在外周感覺(jué)神經(jīng)元和中間神經(jīng)元表達(dá)，參與痛覺(jué)過(guò)敏、突觸可塑性和神經(jīng)損傷的生理和病理生理過(guò)程[8,10].因此，在嚴(yán)重的炎性疾病中，如哮喘、關(guān)節(jié)炎、腫瘤等合并感染時(shí)，酸中毒引起疼痛和痛覺(jué)過(guò)敏，主要由質(zhì)子感知通道TRPV1和/或ASICs介導(dǎo)。
總之，質(zhì)子感知受體GPCRs表達(dá)是一個(gè)廣泛的細(xì)胞轉(zhuǎn)換信號(hào)，通過(guò)heterotrimeric蛋白質(zhì)介導(dǎo)，可以預(yù)期不同的炎癥反應(yīng)表現(xiàn)。
2質(zhì)子感知G蛋白偶聯(lián)受體
最近的研究表明，G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)包括卵巢癌G蛋白偶聯(lián)受體1(Gprotein-coupledreceptor1,OGR1)、G蛋白偶聯(lián)受體4(Gprotein-coupledreceptor4,GPR4)、T細(xì)胞死亡偶聯(lián)基因8(T-celldeath-associatedgene8,TDAG8)和誘導(dǎo)細(xì)胞停滯于G2/M期的G蛋白偶聯(lián)受體G2A(fromG2accumulation)等4種受體，統(tǒng)稱為OGR1亞家族受體，通過(guò)細(xì)胞活動(dòng)G蛋白[1]參與刺激多種細(xì)胞外的質(zhì)子，這種受體家族不僅表達(dá)在神經(jīng)元，也表達(dá)在非神經(jīng)元細(xì)胞。OGR1-familyGPCRsOGR1亞家族的配體包括溶血卵磷脂(lysophosphatidylcholine,LPC)、鞘氨醇磷脂酰膽堿(sphingosylphosphorylcholine,SPC)以及半乳糖苷鞘氨醇(D-galactosyl-β-1,1'sphingosine,psychosine)[1].LPC、SPC及psychosine是體內(nèi)重要的脂質(zhì)小分子，有著廣泛而重要的病理生理作用，LPC可以致動(dòng)脈粥樣硬化，提高前炎癥分子諸如黏附分子及細(xì)胞因子的表達(dá)，SPC具有刺激血管新生等重要功能。OGR1亞家族具有對(duì)質(zhì)子敏感的特性，而在一些病理?xiàng)l件下，也常常伴隨著組織酸化過(guò)程，如在炎癥、缺血和腫瘤組織中，pH可以降低至6.1以下。目前該亞家族的研究領(lǐng)域還相對(duì)比較局限，其功能方面的研究還需廣泛而深入的展開(kāi)。
Ludwig等第一個(gè)發(fā)現(xiàn)OGR1和GPR4細(xì)胞外質(zhì)子和感知耦合Gq/11和Gs蛋白質(zhì)，分別激活磷脂酶C(PLC)/Ca2+和腺苷酸環(huán)化酶(cAMP)的信號(hào)通路，另外一些人也發(fā)現(xiàn)TDAG8同樣感知細(xì)胞外的質(zhì)子，激活cAMP的信號(hào)通路。因此，OGR1、GPR4和TDAG8通常是與PLC/Ca2+和cAMP信號(hào)通道耦合，通過(guò)Gq/11蛋白質(zhì)，主要通過(guò)Gs-蛋白/cAMP,G12/13-蛋白/Rho和Gq-蛋白/磷脂酶C等信號(hào)途徑，介導(dǎo)[Ca2+]動(dòng)員，激活ERK和Rho,與細(xì)胞的遷移和增殖有關(guān)。
OGR1-家族GPCRs在中性或弱酸(pH值6~8)表達(dá)是通過(guò)組氨酸殘基[1].另一方面，TRPV1感知相對(duì)強(qiáng)的酸性環(huán)境(pH值4~5)，通過(guò)細(xì)胞外谷氨酸通道[9],通過(guò)天冬氨酸ASICs感知細(xì)胞外環(huán)境(pH值4~7)變化[11],因此，質(zhì)子感知G蛋白偶聯(lián)受體是通過(guò)TRPV1和ASICs感知生理或弱酸性pH值來(lái)表達(dá)的。G2A是通過(guò)廣泛的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞表達(dá)，包括巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T和B淋巴細(xì)胞，調(diào)控細(xì)胞周期、增殖、免疫及腫瘤形成，這說(shuō)明在免疫中起著重要的作用。G2A還有一個(gè)組氨酸殘基,這似乎說(shuō)明對(duì)質(zhì)子傳感是至關(guān)重要的。然而，與其他3個(gè)質(zhì)子感知受體相比，G2A對(duì)pH值的敏感性較弱。研究發(fā)現(xiàn)，它們是通過(guò)受體的胞外結(jié)構(gòu)域中的組氨酸(His)殘基來(lái)識(shí)別并接受質(zhì)子的[13].
由于細(xì)胞內(nèi)的其他因子與這些受體的相互作用，OGR1亞家族受體在不同細(xì)胞或同一種細(xì)胞的不同階段發(fā)揮著不同的作用。Ludwig等[13]認(rèn)為在堿性pH條件下，組氨酸殘基之間的氫鍵能夠穩(wěn)定受體的非活性狀態(tài)，在酸性pH條件下，質(zhì)子對(duì)氫鍵的破壞作用能夠誘導(dǎo)受體分子結(jié)構(gòu)向活性構(gòu)象轉(zhuǎn)變，并使之與G蛋白偶聯(lián)以啟動(dòng)一系列的下游信號(hào)反應(yīng)。
3巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞
MA.west與EJ.Hanly證實(shí)在腹腔鏡手術(shù)中，在腹部注入二氧化碳可導(dǎo)致手術(shù)創(chuàng)傷減少，因?yàn)樵诟共孔⑷攵趸伎蓽p少引起敗血癥的脂多糖(LPS)的產(chǎn)生，從而可降低動(dòng)物死亡率。腹腔注入二氧化碳或腹膜灌洗酸可增加血清白介素(IL)-10和降低血清腫瘤壞死因子(TNF-α)水平，兩者可調(diào)節(jié)LPS的改變。這些結(jié)果說(shuō)明腹腔鏡手術(shù)后通過(guò)腹膜細(xì)胞酸化降低炎癥反應(yīng)發(fā)生。細(xì)胞外酸化抑制LPS-induced炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生與NF-κB的抑制,證明細(xì)胞外有巨噬細(xì)胞的表達(dá)，細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞外酸化可減弱炎癥反應(yīng)，然而，確切的酸化抑制炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生的機(jī)制仍然不能明確。
細(xì)胞外酸化也已被證明能夠在巨噬細(xì)胞中刺激吞噬作用，Park等人發(fā)現(xiàn),酸性環(huán)境可調(diào)節(jié)stabilin-1的表達(dá),因此能提高巨噬細(xì)胞噬菌作用的能力。Stabilin-1證實(shí)是噬菌作用的受體，參與凋亡和吞噬衰老細(xì)胞，吞噬作用與表面分子的表達(dá)有關(guān),如CD80和CD86.在巨噬細(xì)胞，ASIC1和ASIC3至少部分表達(dá)，可能調(diào)節(jié)酸性外環(huán)境刺激內(nèi)吞作用和成熟的巨噬細(xì)胞。
Murata等人最近證明，酸性pH值抑制fMLPC5a-inducedO2-的產(chǎn)生，類似于在巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞中TDAG8也表達(dá),酸性pH值增加cAMP的數(shù)量。這些數(shù)據(jù)表明,TDAG8可能部分調(diào)整,細(xì)胞外酸化誘導(dǎo)通過(guò)cAMP/PKA產(chǎn)生的O2-.因此,TDAG8聯(lián)合抗炎信號(hào)通路在巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中發(fā)揮作用。TDAG8的抗炎作用,在巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞已被證明起著至關(guān)重要的作用。
4結(jié)論
綜上所述，越來(lái)越多的證據(jù)表明GPCRs調(diào)節(jié)各種細(xì)胞外酸化的炎癥細(xì)胞,尤其是G蛋白偶聯(lián)受體家族(包括OGR1、GPR4TDAG8)在生理和病理生理情況下調(diào)節(jié)痛覺(jué)感受,突觸可塑性和神經(jīng)損傷�，F(xiàn)已證明，某些炎癥反應(yīng)中微環(huán)境的pH值比正常組織低，組織發(fā)生變化使局部組織嚴(yán)重缺氧，造成糖酵解/乳酸代謝增強(qiáng)。在正常的pH下，乳酸是以陰離子形式存在，不能自由擴(kuò)散通過(guò)胞膜，單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體以1∶1方式聯(lián)合轉(zhuǎn)運(yùn)H+和乳酸陰離子，同向轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)細(xì)胞質(zhì)膜后則以相反的順序進(jìn)行釋放[14,15],這對(duì)細(xì)胞內(nèi)pH值具有重要調(diào)控作用，能使細(xì)胞內(nèi)pH值保持正常，防止酸中毒性細(xì)胞凋亡。
大多數(shù)GPCRs在不同細(xì)胞中執(zhí)行著特定的功能，有些GPCRs能控制細(xì)胞增殖，但是，它們的異常表達(dá)使某些組織和細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致炎癥的發(fā)生，炎癥常伴有細(xì)胞外質(zhì)子濃度升高，引起局部組織酸化，在這種酸性環(huán)境中，質(zhì)子感知G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮著重要的作用。4種受體廣泛分布于人各種炎癥組織細(xì)胞中，參與炎癥的發(fā)生和發(fā)展等病理過(guò)程的調(diào)控。但是炎癥的形成機(jī)制非常復(fù)雜，是多種內(nèi)外環(huán)境致病因素下機(jī)體穩(wěn)態(tài)失衡所導(dǎo)致的復(fù)雜疾病,所以在繼續(xù)深入研究質(zhì)子感知受體對(duì)炎癥作用及其機(jī)制的同時(shí),還應(yīng)該注重其他相關(guān)機(jī)制,不斷深化炎癥的發(fā)病理論,同時(shí)為臨床上治療提供新的靶點(diǎn)。
【炎癥中質(zhì)子感知G蛋白偶聯(lián)受體的調(diào)節(jié)效果】相關(guān)文章：
探討調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)的影響03-18
綠色熒光蛋白和成肌調(diào)節(jié)因子在骨髓基質(zhì)干細(xì)胞中的共表達(dá)03-21
關(guān)于膠原蛋白在造紙中的應(yīng)用03-07
淺談膠原蛋白在造紙中的應(yīng)用03-07
探析膠原蛋白在造紙中的應(yīng)用03-18
論中藥調(diào)控肝低密度脂蛋白受體基因表達(dá)的研究進(jìn)展03-01
牙本質(zhì)涎磷蛋白G0代轉(zhuǎn)基因小鼠的獲得03-19