唐氏綜合征產(chǎn)前篩查的進(jìn)展

【摘要】唐氏綜合征是人類常見的染色體疾病，由于其發(fā)生率高，是導(dǎo)致出生缺陷最常見的原因，且沒有辦法治愈，因此，如何及早進(jìn)行產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷以期及早終止妊娠，避免唐氏兒的出生就顯得極為重要。本文對近年來唐氏綜合征的篩查指標(biāo)和方案進(jìn)行綜述。
【關(guān)鍵詞】唐氏綜合征；篩查；指標(biāo)
        唐氏綜合征（Down’s syndrome,DS）又稱為21-三體綜合征或先天愚型，是一種人類最常見的染色體疾病，在中國占活產(chǎn)兒的1/ 1 000-1/800［1-2］。其主要病理機(jī)制是體細(xì)胞的21號染色體多出一條，從而出現(xiàn)一系列典型的臨床特征：先天性智力發(fā)育障礙，頭小，眼距寬，鼻梁低, 通貫掌等且還常常伴有精神障礙和多種畸形。由于該病尚缺乏有效的治療手段, 那么進(jìn)行產(chǎn)前篩查，及早發(fā)現(xiàn)高危妊娠并進(jìn)行產(chǎn)前診斷就成為目前唯一有效可行的措施。本文對近年來唐氏綜合征的篩查指標(biāo)和方案進(jìn)行如下綜述。
        1篩查指標(biāo)
        1.1血清學(xué)指標(biāo)
        1.1.1甲胎蛋白（AFP）AFP 是胎兒血清中最常見的一種特異性的球蛋白，其相對分子質(zhì)量約為68000，主要由卵黃囊和胎兒肝臟產(chǎn)生。孕婦血清中的AFP 主要來自羊水和胎血，在孕早、中期逐漸增加直至孕34 周達(dá)到高峰。早在1984年，Merkatz 等［3］首次發(fā)現(xiàn)DS胎兒孕母血清中期AFP 值較正常妊娠降低，并建議將AFP作為DS的產(chǎn)前篩查指標(biāo)。人們認(rèn)為DS胎兒的母血AFP低值與胎兒肝臟不成熟或腎臟排泄功能異常有關(guān)［4-5］。Cuckle等［6］通過檢測母血AFP并結(jié)合孕母年齡篩查DS 胎兒, 在假陽性率為5% 時檢出率為33% ~36. 9%。AFP是最早用于DS篩查的血清指標(biāo)，但其篩查效果并不理想。
        1.1.2人絨毛膜促性腺激素（HCG） HCG是由胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞合成的一種糖蛋白激素，其相對分子質(zhì)量約為45000，由α和β兩個亞單位組成。1987年, Bogart等［7］發(fā)現(xiàn)DS 胎兒的孕婦, 其妊娠中期血清HCG 水平異常升高。β亞單位是hCG 特有的, 具有特異的免疫學(xué)特性, 更能反映胎盤功能及胎兒狀況，因此目前臨床上β-hCG更常用。研究發(fā)現(xiàn)hCG對DS 患兒的檢出率是52%, 游離β-hCG檢出率則為66% 。
        1.1.3 血清游離雌三醇(uE3)  uE3 主要由胎盤、胎兒肝臟和腎上腺皮質(zhì)合成的甾體激素，且孕母血清濃度隨著妊娠進(jìn)展而增加。孕有DS胎兒的母體血清uE3水平比正常妊娠降低。目前uE3 主要用于妊娠中期DS 篩查, 當(dāng)假陽性率為5%時，其檢出率為41%［8］。
        1.1.4 妊娠相關(guān)血漿蛋白-A(PAPP-A)  PAPP-A是由胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞、蛻膜細(xì)胞及正常月經(jīng)周期子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞合成的一種大分子糖蛋白。孕母血清中PAPP-A 濃度隨著孕周的增加而不斷升高，直至分娩。孕有DS的母體早期血清PAPP-A 水平明顯低于正常，PAPP-A是孕早期篩查DS胎兒的敏感指標(biāo)。單項PAPP-A 篩查DS的檢出率為41. 0%~ 52. 5%［9］。
        1.1.5 抑制素-A( Inhibin-A) 抑制素可分為抑制素-A 和抑制素-B兩種。用于DS胎兒篩查的主要是抑制素-A，由胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞產(chǎn)生。孕母體內(nèi)Inhibin-A的血清水平在妊娠10~ 12 周時上升達(dá)高峰, 妊娠15~20 周下降成平臺期, 晚期妊娠再次升高。Wenstrom等［10］研究發(fā)現(xiàn)DS胎兒的孕母血清中期抑制素-A 水平高于正常妊娠。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，抑制素-A主要用于孕中期篩查。單獨(dú)檢測孕中期母血Inhibin-A水平對DS 篩查的檢出率為62%［11］。
        1.1.6其他的血清指標(biāo):解整合素-金屬蛋白酶12（ADAM12）ADAM12主要是由胎盤產(chǎn)生的一種糖蛋白，僅在妊娠期母血中檢測到。孕母血中ADAM12自8-10周開始出現(xiàn)，并隨著孕周的進(jìn)展而增加。Laigarrd等［12］研究發(fā)現(xiàn)，DS孕母早期血清ADAM12水平較正常妊娠明顯降低。ADAM12在孕早期篩查中有一定的意義。有研究表明，孕早期ADAM12 和PAPP-A 雙聯(lián)篩查DS的檢出率可達(dá)91%［13］。妊娠特異蛋白-1（SP-1）SP-1是由胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞產(chǎn)生的一種糖蛋白，約受精后10天出現(xiàn)于孕母血清中并隨著妊娠進(jìn)展而增加。研究顯示，DS胎兒孕母血清SP-1增高，妊娠早期檢測孕母血清SP-1，可篩查出43% 的染色體異常胎兒［14］。
        1.2超聲指標(biāo)
        1.2.1胎兒頸部半透明組織厚度( NT ) NT即為胎兒頸背部皮膚和相應(yīng)棘突之間的軟組織厚度。染色體異常的胎兒由于水腫、皮下體液積聚等，在孕早期及中期表現(xiàn)為頸部軟組織增厚。Nicolaides 等［15］對妊娠早期孕婦進(jìn)行了NT 篩查,在假陽性率為5%時，DS檢出率達(dá)75%。NT 是目前孕早期篩查DS最為常見和有效的超聲指標(biāo)。目前公認(rèn)的正常胎兒在11~14 周時B 超下的NT均值為3mm, 范圍在2~ 4mm［16］。
        1.2.2胎兒鼻骨(NB)  超聲檢測胎兒NB 缺失對篩查DS胎兒也有重要意義。正常胎兒鼻骨的長度隨著孕周的進(jìn)展而增加，且鼻骨長度和孕周成線性關(guān)系［17］。DS胎兒常常伴有鼻骨缺失或發(fā)育不良。Cicero等［18］通過比較DS胎兒和正常胎兒之間鼻骨缺失的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)DS胎兒鼻骨缺失發(fā)生率為73%，染色體正常胎兒為1.2%。Viora 等［19］的研究表明, 妊娠15~ 20周DS胎兒鼻骨缺失發(fā)生率為55.5%。
        2篩查方案
        2.1孕早期（10~14 周）篩查方案
        2.1.1PAPP-A +β-hCG方案  1999年由Cuckle提出的 PAPP-A +β-hCG 組合為早孕期DS 篩查首選方案，其篩查檢出率和中孕期篩查方案相近。早在1996年, Wald等［20］對產(chǎn)前篩查七項血清指標(biāo): A FP、hCG、α-hCG、β-hCG、uE3、PAPP-A、inhibin-A 進(jìn)行綜合研究,  發(fā)現(xiàn)用PAPP-A與β-hCG組合在孕早期時DS 的陽性檢出率最高可達(dá)63%，并指出PAPP-A +β-hCG方案是最好的早孕期篩查方案。
        2.1.2早孕期聯(lián)合篩查方案: 即在上述血清篩查方案的基礎(chǔ)上增加NT超聲指標(biāo)。Malone 等［21］對38167例孕婦進(jìn)行早孕期聯(lián)合篩查研究顯示, 當(dāng)假陽性率為5% 時, 早期聯(lián)合篩查檢出率最高達(dá)為87%。Spencer 等［22］對12339例孕婦運(yùn)用早孕期聯(lián)合篩查方案研究顯示，當(dāng)假陽性率為5%時，其DS檢出率達(dá)92%。因而早孕期聯(lián)合篩查方案的檢出率最理想。且有研究通過比較早孕期和中孕期篩查方案的檢出率和費(fèi)用等，發(fā)現(xiàn)早孕期篩查方案的效價比高于中孕期。但是有報道指出：部分DS 胎兒在中孕期篩查前會發(fā)生自然流產(chǎn),過早篩查出這部分DS 胎兒將導(dǎo)致人工終止妊娠率增加。
        2.2孕中期(15~22周)篩查方案
        2.2.1AFP +β-hCG + uE3即三聯(lián)標(biāo)記組合方案, 是最先被使用的中孕期篩查組合。1988年，Wald等［23］首先聯(lián)合檢測孕母血清三項指標(biāo)進(jìn)行篩查,假陽性率為5%，其檢出率為67%。這種檢測方法簡便易行、費(fèi)用低廉, 曾被認(rèn)為是最有效的篩查措施。
        2.2.2 AFP +β-hCG 即二聯(lián)標(biāo)記組合方案 有學(xué)者運(yùn)用二聯(lián)方案對亞洲人群進(jìn)行產(chǎn)前篩查DS, 假陽性率為5. 3%~ 8%時，檢出率56. 5%~ 67%。研究報道, 在孕中期對孕婦行二聯(lián)篩查, 假陽性率為5%時，檢出率為63%［24］。
二聯(lián)篩查與三聯(lián)篩查相比,其檢出率低且假陽性率高, 但由于其篩查的實驗室費(fèi)用相對較低, 且篩查指標(biāo)少產(chǎn)生誤差小，因而目前臨床應(yīng)用范圍比較廣。
        2.2.3 AFP +β-hCG + uE3+ Inhibin-A即四聯(lián)標(biāo)記組合方案。Malone 等［25］ 研究發(fā)現(xiàn), 對孕15~18 周的妊娠婦女行中孕期四聯(lián)篩查，假陽性率為5%時, 檢出率為81%。該篩查方案與二聯(lián)和三聯(lián)篩查相比, 提高了檢出率，但是該方案篩查的指標(biāo)多、增加了篩查成本且統(tǒng)計分析復(fù)雜，在我國基層地區(qū)很難大范圍推廣。
        2.3篩查方案的進(jìn)一步發(fā)展:   近年來不少學(xué)者提出了早孕、中孕期聯(lián)合篩查方案和序貫篩查方案，早孕、中孕期聯(lián)合篩查即對孕婦分別進(jìn)行早孕期篩查和中孕期四聯(lián)篩查，綜合早期和中期的結(jié)果，最后得出唐氏綜合征的風(fēng)險值。應(yīng)用這種方案，其最高檢出率可達(dá)85%。序貫篩查即對孕婦分別進(jìn)行的早孕期篩查和中孕期篩查并得出兩份結(jié)果，對早孕期陽性和中孕期陽性者都進(jìn)一步診斷檢查，這樣檢出率最高大98%。這兩種方案雖然檢出率提高，但是費(fèi)用卻大大增加。       總之，早孕期篩查方案可以盡早進(jìn)行DS篩查和診斷。尤其再結(jié)合NT超聲指標(biāo)，使得早期篩查檢出率有很大提高。但是早孕診斷需要絨毛取材進(jìn)行染色體核型分析，技術(shù)復(fù)雜且手術(shù)風(fēng)險高。中孕期采用的二聯(lián)、三聯(lián)、四聯(lián)方案檢出率較早孕期低，容易漏診。最近提出的基于早孕期和中孕期的早孕、中孕期聯(lián)合篩查和序貫篩查，臨床應(yīng)用比較少。我國目前應(yīng)用比較多的還是孕中期二聯(lián)或三聯(lián)篩查方案。相信隨著醫(yī)療技術(shù)水平的不斷發(fā)展，將會找到更加敏感、方便、簡單、更適合大范圍進(jìn)行的篩查方案，從而大大提高唐氏綜合征的檢出率，最大限度的減少和制止缺陷兒的出生。
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