中藥化學研究思路與方法的探討

【摘要】本文對中藥化學研究現狀進行了簡單的介紹，指出了中藥化學研究中出現的問題，并對中藥化學研究思路與方法進行了探討。 
【關鍵詞】中藥化學 ;研究思路
        中藥是我國傳統(tǒng)防治疾病的武器，中醫(yī)中藥在臨床應用了幾千年，其療效經過了實踐的檢驗，并成為世界文化的一朵奇葩。但是由于生產工藝比較落后，質量監(jiān)控亟待改進，特別是中醫(yī)獨特的哲學思想使西方人難以理解，成為中醫(yī)藥在全世界進一步推廣發(fā)展的嚴重障礙。另一方面隨著現代科學技術的日新月異和人們對生活與健康水平要求的不斷提高，在以科學技術和知識經濟為主體的21世紀，要使我國的傳統(tǒng)中藥以治療藥物的身份堂堂正正地進入國際醫(yī)藥的主流市場，加強中藥的基礎性研究，加速中藥的現代化迫在眉睫。由此國家科技部倡導了“中藥現代化科技產業(yè)行動”。而中藥化學正是中藥現代化的基礎和前提，如何研究中藥化學，是我們每個中藥工作者都認真思考的問題。
        1中藥化學研究現狀
         近幾十年來，中藥在化學成分研究方面取得了長足的進展，已對500余種常用中藥進行過系統(tǒng)的化學成分研究，發(fā)現了近萬余種化合物[1]，其中活性成分600余個，大多數為生物堿、黃酮、萜類等低極性的化學成分。從中開發(fā)出了40多種一類新藥[2]，如青蒿素、人參皂苷Rg3、川楝素等。近年來對極性較大的成分和水溶性成分如皂甙、鞣質、多糖等也進行了研究。但由于缺乏合適的藥理篩選模型，加上未能按生物活性導向進行分離，致使絕大多數中藥和復方的藥效物質基礎尚未闡明，因此對單味中藥和復方有效成分的研究還未取得真正突破性的進展。
        2目前在中藥化學的研究中還存在以下幾個問題
        2.1選題太偏:一部分科研工作者為了避免與他人重復，選擇一些極不常見的甚至根本就沒有藥用價值的植物進行研究，研究成果可能會有新的發(fā)現，但大多數毫無價值，至少在醫(yī)藥學上沒有價值。中醫(yī)藥是經過幾千年實踐檢驗的成果，有療效的藥材才會流傳下來，療效不確切的、無用的藥材必然會被淘汰，想從不常用植物中尋找新藥，筆者認為是走彎路。
        2.2研究目的不明確:中藥化學研究的目的是為中醫(yī)藥服務的，而很大一部分中藥化學工作者，一味的為研究化學而研究中藥化學，以發(fā)現新化合物為榮，以發(fā)現新化合物的多少來判斷科研水平的高低，而不管其是否具有藥理活性。
        2.3水溶性成分的研究較少:大多數中藥在民間常用水煎方式進行口服，然而中藥化學工作者較少注意進行水溶性成分的研究。這主要是因為水溶性成分大多是一些高分子成分，難以分離和鑒定結構所造成的。
        2.4不注重復方的研究:中藥很少以單味藥來運用，多以復方形式在臨床配伍應用，但是由于科研難度的較大，目前復方藥物的研究還是相對比較少見的。
        2.5與藥理研究相脫節(jié):這一方面有實驗經費等客觀條件的限制，另一方面也有研究者自身的思想問題，部分中藥化學工作者認為找得到找不到化學物質是自己的事，有沒有藥理活性是藥理的事，與己無關。
        3如何避免這些問題，筆者認為要注意以下幾個方面
        3.1要充分注意利用我國豐富的中草藥資源以及臨床積累的豐富經驗。這是我們的一個優(yōu)勢，我們篩選新藥要比西方盲目的篩選有針對性。我們參考中醫(yī)藥理論不只是看中藥的功能主治，還要看它的煎煮服用方法、配伍應用、采收加工炮制等，這樣可以使我們少走許多彎路。如青蒿素的發(fā)現就是得益于傳統(tǒng)中醫(yī)藥學的典型例子。我國自1967年起篩選治療瘧疾的中草藥三千二百多種（包括青蒿，但未成功），均未獲滿意結果。1969年中國中醫(yī)研究院中藥研究所接受抗瘧新藥研究的任務，命屠呦呦任課題組長，她以繼承發(fā)揚祖國醫(yī)藥學為指導思想，從系統(tǒng)收集整理歷代醫(yī)籍本草入手整理出一冊以640余種為主的方藥集。在此基礎上，以鼠瘧、猴瘧為動物模型，篩選200多個方藥，屢經失敗，經用現代方法結合古代用藥經驗，特別結合東晉葛洪《肘后備急方》青蒿“青蒿一把絞汁服，可以治瘧”記載，考慮可能有溫度、酶解等影響因素問題，反復改進提取方法，終于1971年10月發(fā)現青蒿的中性提取物對鼠瘧、猴瘧有100%的瘧原蟲抑制作用。經進一步研究分離得到抗瘧有效單體，命名為青蒿素[3]。
        3.2研究重點要放在中藥基礎理論的研究上，不要只認準新化合物這條路。對一些中藥原理方面的闡述，意義重大。如烏頭炮制解毒，何首烏炮制后降低瀉下作用等。重視中藥基礎理論的研究，就是要運用傳統(tǒng)理論和現代中藥化學研究方法，開展對中藥的四氣、五味、歸經、十八反、十九畏、七情配伍及禁忌等中藥理論研究，提示其內在規(guī)律和科學基礎，從而達到對中藥基礎理論的科學闡述，最終構建現代中藥理論體系。這也是防止中藥現代化向中藥西藥化方向轉化的保證。
        3.3要與藥理研究工作緊密聯系。
在現代中藥化學的研究過程中，從藥材的提取、粗分、細分、純化到得到單體一直與藥理工作相聯系，始終對有藥理活性的部分，進行深入研究，這樣得到活性成分的機率才會增大。否則那些含量甚微又難于分離的活性成分在分離途中極可能丟失，且丟失也難于察覺。與藥理工作緊密聯系還可以在藥材、有效部位和有效成分等不同化學層次進行綜合評價，闡明中藥的作用機理。       3.4重視民族民間藥的研究。研究民族民間藥用資源是我國中藥的寶庫之一，各少數民族積累了不少天然藥物用藥經驗。有些民族在其長期的使用中已形成獨特的理論體系，如藏藥、蒙藥等。民間藥物靠代代口述相傳，經過了歷史的考驗。一般來說，民族民間藥物，療效確切，且處方較小，從中發(fā)現活性成分或活性部位的機率很高。3.5注重藥材中微量成分的研究。隨著提取分離及分析技術的不斷發(fā)展進步，一些過去未知的藥材中所含的微量成分被發(fā)現，其中不乏具有較強生物活性的成分，如人參和三七中的環(huán)肽，可能是一類新型活性成分。
        3.6體內活性成分的研究。中藥化學成分雖然多種多樣，但是當作為口服藥物應用時，只有那些能被吸收的成分才是活性成分研究的目標。將藥材的水或醇提取物給大鼠服用后，收集血清、尿及膽汁樣品，比較投藥前后的化學物質差別。隨后分離純化投藥之后在血清、尿及膽汁樣品中出現的新成分，鑒定它們的結構，探討它們的活性，確定中藥藥效物質基礎。該方法應用于中藥復方的研究，用以明確中藥復方以何種形式進入體內，進入體內后如何變化，藥物配伍對血中成分的影響，把握中藥復方的內在實質。
        3.7構效關系的研究  構效關系的研究是以活性成分為先導物，合成一系列同類化合物，用適當的藥理模型篩選，分析比較活性與無活性分子的構象差異，進行構效關系研究。在本學科中這方面的研究內容很少，基礎相對薄弱。近5年來僅有3項相關研究，即對14種新人參皂苷抗嗎啡成癮的構效關系研究、對黃芩的抗焦慮活性成分及其構效關系研究和對廣西5種抗癌中草藥有效化學成分及構效關系的研究[4]。一些中醫(yī)藥工作者認為，將中藥中提取的有效成分進行結構修飾，已經不再是中藥。筆者認為，做為一項基礎研究，探討中藥活性成分的作用機理，構效關系的研究是非常必要的。如何研究，如何保持中醫(yī)藥的特色而不備西藥化，還需進一步的探討。
        3.8加強對復方藥物的研究。中藥復方研究是采用現代科學技術方法闡明中藥方劑治療作用的物質基礎及作用原理，對闡明中醫(yī)藥理論、將中藥方劑推向國際社會具有重要的意義。對中藥復方治療作用的物質基礎及作用原理依然所知甚少，中藥復方研究尚未走出一條中醫(yī)藥獨特的道路。
        3.8.1中藥復方研究目前存在的問題主要是：①目前中藥復方物質基礎研究還過多地集中在尋找與單一藥效作用相關的單體成分，對復方多成分共存狀態(tài)下的化學——藥效相關性的系統(tǒng)研究并未得到足夠的重視，中藥質量標準的控制上也多采用測定其中某一單一成分。②中藥復方的實驗藥理學研究雖然逐年增加，但絕大多數也僅限于藥效學的觀察，而且由于沒有中藥化學工作者的有效配合，方劑組成多不穩(wěn)定，藥效重現性較差，難以準確反映復方的藥理學作用。
        3.8.2對中藥復方研究的總體思路是：①將中藥復方作為一個整體進行研究。中藥復方配伍后的化學成分并非是單味藥化學成分的簡單加和，復方在煎煮過程中有化學成分含量及種類的變化，如：柴胡和赤芍配伍后，既有成分的增溶現象，又有成分的減弱現象，同時還有新峰產生[5]。顯然，將單味化學成分提純，在配伍的方法，不能反應中藥復方的特色。②采用多指標活性評價體系。中藥復方采用多途徑、多靶點、整合調節(jié)機制發(fā)揮藥效作用。中藥作用的多樣性給活性成分研究帶來了機遇的同時，也帶來了困難。因此在追蹤分離活性成分過程中，像西方那樣只用單一活性篩選體系追蹤分離得到的活性物質很難合理說明中藥的真正作用物質基礎。應采用多指標活性評價體系，以便盡快追蹤分離得到目標活性成分。③在目標活性成分為等劑量條件下進行目標活性成分、單一藥材及復方的藥效學對比，探討復方的組方依據及作用原理。④標準處方和標準湯劑的研究，用現代藥理學手段確認標準湯劑的藥效。中藥復方多水煎服用，按照制定的標準工藝做成標準湯劑，采用現代藥理學研究方法正確表達與確認標準湯劑或其凍干粉的臨床療效。此項工作是整個中藥研究的前提。⑤采用全成分綜合分析的方法。對中藥化學成分的研究不能脫離中醫(yī)藥理論，中藥用藥講究整體，是多組分協同作用。對復方的研究中藥復方由多味藥材組成，每種藥材均含有很多化學成分，這些成分盡管其中一些已被提取、分離和鑒定，但仍有很多是未知的化合物。因而對中藥復方除了進行“有效成分”的研究外，還應從全成分綜合分析的方法去認識其作用的化學物質基礎。該法也同樣適用于單味藥的研究。
        綜上所述，中藥化學要想取得突破性的進展，還任重道遠，需要我們每一位藥學工作者共同的努力，進行多學科合作，結合中醫(yī)藥理論，引進現代科學技術和方法，進行長期深入持續(xù)性研究，根深葉茂，厚積薄發(fā)，為中藥現代化奠定堅實的基礎。 
參考文獻
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[3]楊光華，饒淑華．青蒿素發(fā)明發(fā)現的方法學研究[J]．醫(yī)學與哲學，1997，18（12）；641～644
[4]劉屏，王昌恩．國家自然科學基金資助基礎研究項目評述[P]．中國天然藥物，2003，1（3）：129～131
[5]李秀玲，徐青，張曦，等．HPLC研究柴胡和赤芍配伍的化學成分變化[J]．中國天然藥物，2004，2（2）：103～105

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