瘦素與慢性肝病相關(guān)性研究進展

                             作者：孫樹紅 于華 朱文茹 王斌 

【關(guān)鍵詞】  瘦素;肝炎,病毒性,人;脂肪肝;肝硬化;綜述
　　［關(guān)鍵詞］ 瘦素;肝炎，病毒性，人;脂肪肝;肝硬化;綜述
 
　　瘦素（Leptin）是血漿中主要由白色脂肪細胞分泌的一種蛋白質(zhì)產(chǎn)物，由肥胖基因（ob gene）編碼。Leptin和多種疾病密切相關(guān)。近年來國內(nèi)外許多學(xué)者針對Leptin與人類疾病的相關(guān)性進行了大量的研究，如肥胖癥、糖尿病、腎病、心血管疾病、腫瘤、感染性疾病等。1998年，POTTER等［1］研究發(fā)現(xiàn)，在活化的肝星狀細胞（HSC）中，Leptin的表達增加，因此人們開始關(guān)注Leptin與人類各種肝臟疾病之間的關(guān)系，但所得結(jié)果不一致。本文就Leptin在各類慢性肝病中的表達及其作用綜述如下。 
　　1 Leptin與肝炎
　　FAGGIONI等［2］將ob/ob小鼠制成T細胞介導(dǎo)的肝炎動物模型后發(fā)現(xiàn)，在刀豆素A（ConA）、銅綠假單胞菌外毒素（PEA）誘導(dǎo)下，ob/ob小鼠產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-18（IL-18）的能力低下，肝損害比非肥胖組輕，當(dāng)外源性給予Leptin時，則肝損害加重。表明Leptin作為炎癥遞質(zhì)之一，主要介導(dǎo)T細胞免疫導(dǎo)致肝臟炎癥反應(yīng)。 臨床上病毒性肝炎分為甲型、乙型、丙型、丁型和戊型，其中部分乙型、丙型和丁型肝炎病人可演變成慢性，并可發(fā)展為肝硬化和原發(fā)性肝細胞癌。由于丁型肝炎發(fā)病率很低，因此有關(guān)Leptin與丁型肝炎的研究尚未見報道。而丙型和乙型肝炎與Leptin的關(guān)系國內(nèi)外研究結(jié)果并不一致。WID-JAJA等［3］研究顯示，丙型肝炎病人血清Leptin水平顯著高于對照組。然而也有一些學(xué)者研究顯示，慢性丙型肝炎病人的血清Leptin水平較正常人低，且隨著肝功能損害的加重而趨于升高［4，5］。還有學(xué)者研究顯示，慢性乙型、丙型肝炎病人血清Leptin水平與對照組比較無顯著差異，認為Leptin與慢性肝炎的發(fā)病無關(guān)［6，7］。
　　2 Leptin與脂肪肝
　　目前認為，肥胖并發(fā)的脂肪肝主要發(fā)病機制是胰島素抵抗及高胰島素血癥。Leptin在肝臟外通過對胰島作用調(diào)節(jié)胰島素的分泌，正常情況下，脂肪堆積引起Leptin分泌增多，Leptin通過胰島β細胞超極化，抑制胰島素分泌，減少脂肪合成與儲存;在病理狀態(tài)下，胰島對Leptin的敏感性下降，β細胞除極，促進胰島素分泌，脂肪-胰島素軸反饋機制被破壞，導(dǎo)致高胰島素血癥及胰島素抵抗［8］。在肝臟中Leptin 除與胰島素協(xié)同作用外，還特異地削弱胰島素對葡萄糖轉(zhuǎn)運及脂肪分解的作用，影響胰島素信號系統(tǒng)中胰島素受體的酪氨酸蛋白激酶活性，抑制胰島素受體底物1（IRS1）的蛋白磷酸化，改變胰島素信號傳導(dǎo)，促進胰島素抵抗產(chǎn)生［9］。綜上所述，Leptin主要通過胰島素抵抗和高胰島素血癥的產(chǎn)生，使外周脂肪分解，血中游離脂肪酸增加，促進脂肪酸在肝內(nèi)蓄積，引起脂肪肝。 在人類乙醇性脂肪肝和非乙醇性脂肪肝病人體內(nèi)，血清Leptin水平均明顯升高，Leptin水平與體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、血清膽固醇、低密度脂蛋白（LDL）、三酰甘油（TG）水平相關(guān)，而且Leptin的有效生物學(xué)效應(yīng)明顯下降，胰島素水平也明顯升高，存在著胰島素抵抗。Leptin抵抗可能參與了肝臟脂肪變性的形成［10，11］。PETERSEN等［12］發(fā)現(xiàn)，具有嚴重胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝異常的脂肪肝病人應(yīng)用Leptin治療后，肝臟胰島素敏感性增加，肝臟內(nèi)的TG含量減少約85%，可逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗和肝臟脂肪變性。
　　3Leptin與肝纖維化 
　　目前認為在肝纖維化中，HSC起主導(dǎo)作用。當(dāng)體外實驗發(fā)現(xiàn)活化的HSC 中Leptin表達增加后［1］，IKEJIMA等［13］試圖以Leptin受體（ob-R）缺乏Zucker大鼠建立硫代乙酰胺（TAA）肝纖維化模型，同時設(shè)立正常大鼠對照組，以組織學(xué)方法觀察肝纖維化程度，酶保護分析法觀察肝組織α1 前膠原和轉(zhuǎn)化生長因子β1 （TGF-β1 ）mRNA的表達。結(jié)果顯示，與正常大鼠比較，Zucker大鼠肝纖維化程度極其輕微，α1 前膠原的表達明顯抑制，亦未發(fā)現(xiàn)TAA引起肝組織TGF-β1mRNA表達的增高。 IKEJIMA等［14］給雄性C57B1/6小鼠腹腔注射四氯化碳（0.1 mL/kg）或同時腹腔注射重組鼠的Leptin（1 mg/kg），72 h后，Leptin加強了四氯化碳誘導(dǎo)的小鼠肝小葉壞死炎癥反應(yīng)及隨后的纖維化改變，肝臟Ⅰ型前膠原穩(wěn)態(tài)mR-NA和熱休克蛋白HSP47穩(wěn)態(tài)mRNA表達增加，肝臟α-平滑肌肌動蛋白水平也明顯增加。給小鼠同時注射四氯化碳和Leptin，24 h后肝臟TGF-β1mRNA表達增加4倍。另外，給C57B1/6小鼠腹腔注射TAA和Leptin，每周3次，連用4周，觀察Leptin的致慢性纖維化反應(yīng)。結(jié)果顯示，Lep-tin可增加肝纖維化和慢性TAA注射導(dǎo)致的Ⅰ型前膠原穩(wěn)態(tài)mRNA的表達。因此，Leptin能夠促進肝毒性化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)和早期纖維化�？赡苁怯捎隗w循環(huán)中增加的Leptin水平促進了TGF-β1 的表達，誘導(dǎo)HSC活化，促進了肝臟纖維形成反應(yīng)。 
　　4 Leptin與肝硬化
　　HENRISEN等［15］對16例乙醇性肝硬化病人和12例無肝病對照者以導(dǎo)管插入術(shù)從不同的血管床取血，以放射免疫分析法（RIA）測定血清Leptin水平。結(jié)果表明，肝硬化病人血清Leptin水平明顯升高，腎臟對血清Leptin的攝取率明顯降低。研究者認為肝硬化病人血清Leptin增加的主要原因是由于腎臟攝取減少和皮下組織釋放增加。MCCUL-LOUGH等［16］對不同性別的乙醇性肝硬化病人血清Leptin水平進行觀察，結(jié)果顯示，肝硬化病人和正常女性的血清Leptin水平均較男性為高;去除脂肪因素，男、女性肝硬化病人血清Leptin水平均增加，但以女性病人增高更為明顯。CAMPILLO等［10］進一步研究發(fā)現(xiàn)，乙醇性肝硬化病人血清Leptin水平調(diào)節(jié)存在著性別差異，胰島素水平對女性病人的Leptin是決定因子，而乙醇性肝炎的炎癥狀況對男性病人似乎有著更大的影響。盡管女性病人Leptin水平和靜息能量消耗（REE）呈正相關(guān)，但沒有證據(jù)表明Leptin能夠降低病人熱量攝入和脂肪儲存。ONODERA等［17］對肝硬化病人血清Leptin水平的晝夜變化進行了研究，發(fā)現(xiàn)肝硬化和糖尿病不同，糖尿病病人晚間升高，開始于21:00左右，而肝硬化病人血清Leptin水平的升高開始于12:00左右，峰值在13:00左右，一直持續(xù)到3:00。NAKAMUTA等［18］對10例非乙醇性肝硬化病人和4例非肝病病人肝靜脈、門脈血清Leptin水平的研究顯示，肝靜脈血清Leptin水平明顯低于門脈血清，但二者的比值在肝硬化組和非肝病組之間未見明顯差異，表明Leptin在通過肝臟時可能被部分清除。然而也有研究表明，肝硬化病人血清Leptin水平降低［4，5，19］。總之，Leptin與肝臟的炎癥反應(yīng)、脂肪變性、纖維化及肝硬化的代謝紊亂密切相關(guān)，但其確切機制有待進一步研究。

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