NT?proBNP與左心室舒張功能的相關(guān)性

【摘要】  目的 探討血漿氨基末端前體腦鈉肽 (NT?proBNP)與左心室舒張功能的關(guān)系。方法 選擇超聲心動圖檢查左心室射血分?jǐn)?shù)≥45%的單純舒張功能不全病人53例為研究組，左心室舒張功能正常34例為對照組，應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法檢測血漿NT?proBNP水平，左心導(dǎo)管檢測左心室舒張功能，分析NT?proBNP水平與左心室舒張功能的相關(guān)性。結(jié)果 研究組NT?proBNP水平高于對照組，差異有顯著性(t=77.237,P<0.001)。左心室舒張末期壓(AUC 0.82)是診斷左心室舒張功能不全特異度最高的指標(biāo)，但其敏感度較低(73%)。NT?proBNP診斷左心室舒張功能不全的陰性預(yù)測因子為93%，并且與侵入性檢查指標(biāo)左心室舒張末期壓相關(guān)(r=0.48，P<0.01)。結(jié)論 血漿NT?proBN水平可以作為評價有呼吸困難癥狀病人左心舒張功能不全的客觀指標(biāo)。 
【關(guān)鍵詞】  心室功能,左;心力衰竭,充血性;利鈉肽,腦
 [ABSTRACT] Objective To investigate the relationship between N?terminal pro?brain natriuretic peptide (NT?proBNP) and left ventricular diastolic function. Methods Fifty?three patients with merely isolated diastolic dysfunction were enrolled as study group and 34 adults with normal left ventricular function served as control group. Plasma NT?proBNP levels were detected by electrochemical radiation and left ventricular diastolic function checked by left heart catheterization. The correlation between NT?proBNP levels and diastolic function of the left ventricle was analyzed. Results Plasma NT?proBNP in study group was higher than that of the control, the difference being significant (t=77.237,P<0.001). Left ventricular end?diastolic pressure (area under the curve (AUC) 0.82) was the most specific parameter, but with a lower sensitivity (73%). NT?proBNP had the best negative predictive value of all methods (93%) and correlated with indices of left ventricular end?diastolic pressure (r=0.48,P<0.01) as determined by invasive measurements. Conclusion Plasm level of NT?proBNP can be regarded as a reliable parameter to detect the presence of isolated diastolic dysfunction in symptomatic patients.
　　[KEY WORDS] Ventricular function, left; Heart failure, congestive; Natriuretic peptide, brain
　　左心室收縮功能正常的心力衰竭歸因于舒張功能不全，超過1/3的有臨床癥狀和體征的充血性心力衰竭病人存在單純舒張功能不全，并且預(yù)后較差。目前多用多普勒超聲心動圖評價左心室舒張功能，但由于受心率、年齡、左心室負(fù)荷及操作者技術(shù)等因素的影響，其評價舒張功能的敏感性及特異性都不能令人滿意。通過左心導(dǎo)管測量左心室充盈壓的方法更可靠，但因其為侵入性檢查未能在臨床廣泛應(yīng)用。因此，目前尚缺乏簡單、可靠的舒張性心力衰竭的診斷指標(biāo)。舒張功能不全導(dǎo)致包括鈉肽系統(tǒng)在內(nèi)的心臟神經(jīng)內(nèi)分泌激素的釋放。已有研究結(jié)果顯示，腦鈉肽(BNP)及其無生物學(xué)活性的氨基末端前體腦鈉肽(NT?proBNP)在室壁張力增加時釋放明顯增多，可用于診斷收縮性心力衰竭[1]，但其與舒張性心力衰竭的關(guān)系仍在研究中。與BNP相比，NT?proBNP血漿濃度更高，半衰期更長，理論上應(yīng)能反映各種程度的舒張功能不全。為了驗證這一假設(shè)，我們按照歐洲舒張性心力衰竭研究組指南[2]研究NT?proBNP診斷單純左心室舒張功能不全的可能性，并對比左心導(dǎo)管檢測指標(biāo)評價NT?proBNP診斷左心室舒張功能不全的價值。
　　1 資料與方法
　　1.1 一般資料
　　2007年6～12月,選取青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院住院治療的經(jīng)心臟超聲多普勒檢查示左心室射血分?jǐn)?shù)(EF)≥45%病人87例，其中符合單純舒張功能不全病人53例為研究組，男43例，女10例，年齡為38～74歲，平均(56.93±11.97)歲;左心室舒張功能正常34例為對照組，男21例，女13例，年齡35～57歲，平均(43.12±7.69)歲。單純舒張功能不全診斷符合歐洲心臟病協(xié)會1998 年制訂的原發(fā)性舒張性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，排除心房顫動、肺部疾患、腎衰竭、明顯的心臟瓣膜病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病及其他嚴(yán)重的伴隨疾病病人，檢查前5 d停用利尿劑、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑等可能影響血流動力學(xué)功能藥物。研究組45例(85%)以呼吸困難為主訴，心功能(NYHA 分級)Ⅱ～Ⅲ級;對照組無呼吸困難者。兩組病人年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、平均動脈壓(MAP)、心率差異無顯著性。見表1。表1 兩組一般資料比較(±s)組別n女男
　　1.2 標(biāo)本采集及NT?proBNP檢測方法
　　受試者空腹，經(jīng)皮穿刺股動脈或橈動脈置入6F動脈鞘，經(jīng)逆行主動脈途徑送豬尾導(dǎo)管至左心室，檢測左心室舒張期壓力下降速率最大值(dp/dtmin) 及左心室舒張末期壓(LVEDP)后，立即經(jīng)股靜脈抽取靜脈血3 mL置于真空采血管內(nèi)， 30 min內(nèi)離心(3 000 r/min, 10 min),取血清,應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法檢測NT?proBNP。
　　1.3 統(tǒng)計學(xué)處理
　　應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計量資料采用±s表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗，多組間均數(shù)的比較應(yīng)用方差分析;計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。 NT?proBNP濃度診斷舒張功能不全的截止點(diǎn)由ROC曲線得出，NT?proBNP診斷左心室舒張功能不全的診斷價值通過建立曲線下面積(AUC)與左心導(dǎo)管各個參數(shù)分別比較;參數(shù)間的單因素相關(guān)分析用Person 相關(guān)分析。
　　2 結(jié) 果
　　研究組病人NT?proBNP水平較對照組明顯升高，差異有顯著性(t=77.237，P<0.01)。研究組男性病人NT?proBNP水平為[823.99±492.93(32.68～3 515.00)]ng/L,女性為[878.44±455.64(22.32～4 569.00)]ng/L,男女性別間比較，差異無顯著性(t=1.317,P>0.05)。相關(guān)分析顯示，NT?proBNP水平與NYHA分級呈正相關(guān)(r=0.51,P<0.01)。見表2。
　　線性回歸分析顯示，LVEDP與NT?proBNP相關(guān)(r=0.48,P<0.01)，dp/dtmin與NT?proBNP無相關(guān)性(r=0.10,P>0.05)。以130 ng/L作為截止點(diǎn)，NT?proBNP診斷左心室舒張功能不全的敏感度為76%，特異度為97%，陽性預(yù)測值為82%，陰性預(yù)測值為93%。各項指標(biāo)診斷舒張功能不全的AUC、敏感性、特異性、陽性和陰性預(yù)測值見表3。ROC曲線分析顯示,NT?proBNP的AUC為0.80， NT?proBNP幾乎與LVEDP(AUC 0.82)在診斷舒張功能不全上同樣可信。
　　表2 NT?proBNP與NYHA分級關(guān)系(ρ/ng·L-1，±s)組別nNT?proBNP(最小～最大)對照組34 50.16± 49.71( 6.84～ 137.10)NYHA分級 Ⅰ級8 74.66± 45.69( 22.32～ 138.91) Ⅱ級22 403.97± 197.88( 207.82～ 977.10) Ⅲ級232 529.83±1 383.63(1 042.00～4 569.00)
　　表3 各項指標(biāo)診斷左心室舒張功能不全的AUC、敏感度、特異度、陽性和陰性預(yù)測值指標(biāo)AUC(95%CI)敏感度
　　3 討 論
　　心室舒張功能包括心室肌的弛張性和心室的順應(yīng)性兩部分,前者用心室壓力下降速率(dp/dtmin)表示,后者用容量?壓力關(guān)系 (ΔV/ΔP) 來衡量。舒張功能不全是指在舒張期出現(xiàn)心肌機(jī)械性能的異常,其分子機(jī)制仍在進(jìn)一步研究中[3]，其血流動力學(xué)特點(diǎn)是左心室容積減小和舒張末壓升高而LVEF 正常。
　　舒張性和收縮性心力衰竭都伴有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的激活,其中最引人注意的是BNP。BNP及NT?proBNP屬于神經(jīng)激素類，主要由心室肌細(xì)胞合成和分泌。NT?proBNP與BNP為等摩爾分泌，但其半衰期長于BNP，血漿濃度明顯高于BNP。血液中BNP 半衰期約為20 min,NT?proBNP 半衰期約為70～120 min[4]。
　　本研究探討了血漿NT?proBNP水平與舒張功能不全病人心功能分級的關(guān)系。本文結(jié)果顯示，血漿NT?proBNP水平隨心功能NYHA分級的增高而增加，并高于正常對照組。排除腎功能及其他嚴(yán)重疾病的影響[5]，校正性別、年齡、心率、血壓、LVMI、BMI等影響因素后，血漿NT?proBNP濃度與臨床心功能NYHA分級具有良好的正相關(guān)性。其原因可能為：①本研究應(yīng)用了左心導(dǎo)管檢測的LVEDP及dp/dtmin這一診斷舒張功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”，因此對舒張功能不全的評價更加準(zhǔn)確;②本實驗檢測了血漿NT?proBNP濃度而不是BNP濃度，NT?proBNP比BNP半衰期長、血漿濃度高、體外穩(wěn)定性好[6];③雖然弛緩受損者在靜息情況下左心室充盈壓尚可維持正常，但在運(yùn)動、血壓升高等左心室前負(fù)荷或后負(fù)荷增加的情況下，其LVEDP、PCWP和室壁應(yīng)力是增加的，均會引起NT?proBNP釋放增加，而NT?proBNP較長的半衰期使得靜息狀態(tài)下仍能檢測到這種異常升高[7];④在臨床病情穩(wěn)定的狀況下，即使左心室充盈壓尚在正常范圍，心肌僵硬度和心肌細(xì)胞靜息張力的增高也可以導(dǎo)致左心室松弛受損病人血漿BNP和NT?proBNP水平升高。進(jìn)一步提示檢測血漿NT?proBNP可以用于早期診斷心臟舒張功能異常。
　　本研究結(jié)果顯示，經(jīng)左心導(dǎo)管檢測左心室舒張末期壓的LVEDP值與NT?proBNP水平明顯相關(guān), LVEDP檢測左心室舒張功能不全的特異度較高(94%)，而敏感度中等(73%)。LVEDP反映左心室充盈壓，與NT?proBNP水平呈正相關(guān)。但經(jīng)左心導(dǎo)管檢測左心室dp/dtmin值與NT?proBNP水平不相關(guān)。此結(jié)果與NAKAO等[8]的研究結(jié)果相符，即BNP水平伴隨左心室LVEDP的升高而升高。dp/dtmin反映舒張早期松弛而不是心室充盈壓，與NT?proBNP水平相關(guān)性差。

 　　已有針對收縮性心力衰竭病人進(jìn)行的研究結(jié)果建議，將120 ng/L作為血漿NT?proBNP診斷心力衰竭的界值，并認(rèn)為除了對心力衰竭有效的診斷價值外，NT?proBNP最大的優(yōu)勢是具有很高的陰性預(yù)測值，可用來排除心力衰竭[8]。本文通過對舒張性心力衰竭的研究，得到了與此接近的診斷舒張性心力衰竭的最佳界值130 ng/L。本文結(jié)果顯示，不論有無心力衰竭的臨床癥狀，舒張功能不全病人血漿NT?proBNP水平高于對照組。NT?proBNP診斷舒張功能障礙的ROC曲線具有較大的AUC為0.80，提示血漿NT?proBNP對舒張功能障礙的診斷具有較高的準(zhǔn)確性。取最佳界值130 ng/L時，其診斷的敏感度(76%)、特異度(97%)、陽性預(yù)測值(82%)、陰性預(yù)測值(93%)均較高。提示NT?proBNP為方便的無創(chuàng)性檢驗，可用于篩查舒張功能不全，即便病人臨床無心力衰竭的癥狀和體征，血漿NT?proBNP水平高于130 ng/L即提示舒張功能不全的存在，應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的檢查和治療。高的陰性預(yù)測值使血漿NT?proBNP成為非常有臨床價值的舒張性心力衰竭的排除診斷工具。對于具有勞力性呼吸困難而EF值正常的病人，若血漿NT?proBNP<130 ng/L，則舒張性心力衰竭基本上可以排除。
　　根據(jù)病史、體征不能鑒別舒張性心力衰竭和收縮性心力衰竭。有研究顯示，中、重度舒張功能障礙者的血漿NT?proBNP水平與重度收縮性心力衰竭者的血漿NT?ProBNP水平無顯著性差異[9]。因此，NT?proBNP無法替代超聲心動圖在鑒別收縮性和舒張性心力衰竭方面的作用。由于心導(dǎo)管法、超聲心動圖檢測及NT?proBNP檢測等方法診斷舒張功能不全均有缺點(diǎn)，如超聲心動圖指標(biāo)易受心率、負(fù)荷多種因素影響，NT?proBNP濃度受年齡[10]、性別[10]、BMI[11]、種族[12]、腎功能[13]、甲狀腺功能等因素的影響，美國心臟病協(xié)會在2005年修訂版的成人慢性心力衰竭診斷和治療指南中建議，將測定BNP或NT?ProBNP與超聲心動圖聯(lián)合應(yīng)用，以提高對舒張功能不全診斷的準(zhǔn)確性。
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