新生兒全胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積的治療研究進(jìn)展
【摘要】 新生兒膽汁淤積是全胃腸外營(yíng)養(yǎng)的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重者可發(fā)展為肝功能衰竭，目前臨床認(rèn)為與其相關(guān)的主要因素包括細(xì)菌易位、活性酶缺乏、禁食、腸外營(yíng)養(yǎng)液、遺傳等，針對(duì)這些因素，臨床上確定的主要治療方法有盡早經(jīng)口喂養(yǎng)、低熱量腸外營(yíng)養(yǎng)支持、雙歧桿菌微生態(tài)調(diào)節(jié)劑、熊去氧膽酸、膽囊收縮素、抗生素等，應(yīng)盡早發(fā)現(xiàn)，盡早處理。
【關(guān)鍵詞】 新生兒 全胃腸外營(yíng)養(yǎng) 膽汁淤積
完全腸道外營(yíng)養(yǎng)（totalparenteralnutrition，TPN）在新生兒領(lǐng)域已應(yīng)用多年，是早產(chǎn)兒和患兒治療的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，與其相關(guān)的并發(fā)癥也有報(bào)道，其中與TPN有關(guān)膽汁淤積（TPN-associatedcholestasis，TPNAC）是較常見(jiàn)和較嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其發(fā)病率在7.4～84%[1]，接受長(zhǎng)期PN的腸功能衰竭患兒的PNAC的發(fā)病率高達(dá)40%～60%[2]，部分患者可進(jìn)一步發(fā)展為膽汁淤積性肝硬化，甚至肝功能衰竭。為了對(duì)TPNAC的病因及治療有一綜合分析，防治其發(fā)生發(fā)展，本文對(duì)近年該病治療的研究進(jìn)展作一綜述。
1TPNAC的病因
1.1細(xì)菌易位（bacterialtranslocation，BT） 細(xì)菌易位是腸道菌群及細(xì)菌釋放產(chǎn)物通過(guò)腸道屏障到達(dá)腸腔外其他器官或部位，新生兒由于腸道屏障功能尚未發(fā)育成熟，易發(fā)生細(xì)菌移位，尤其是在應(yīng)用TPN時(shí)，由于肝臟功能不完善，攝取膽鹽能力和膽鹽的腸肝循環(huán)均較弱，易導(dǎo)致膽汁淤積，引起肝功能異常，發(fā)生PNAC。而小于齡胎兒（SGA）相對(duì)于適于齡胎兒（AGA）更是PNAC的危險(xiǎn)因素[3]。這提示細(xì)菌易位是導(dǎo)致TPNAC的主要因素之一。禁食期間，腸道細(xì)菌的過(guò)度生長(zhǎng)和移位，產(chǎn)生細(xì)菌內(nèi)毒素，從而激活炎癥因子，這也是引起TPNAC的重要因素之一，隨著細(xì)菌內(nèi)毒素水平的升高，肝臟損害和膽汁淤積也隨之加重[4]。
1.2酶的缺乏 新生兒期某些必需氨基酸的酶活性不強(qiáng)，如未成熟兒中常缺乏�；撬�，�；撬釋�(duì)消化道中脂類(lèi)的吸收是必需的，其與膽汁酸結(jié)合形成牛黃膽酸，�；悄懰崮茉黾又�(lèi)和膽固醇的溶解性，解除膽汁阻塞，增加膽汁流量，故它的缺乏可引起膽汁淤積[5]。
1.3禁食作用 缺乏腸道喂養(yǎng)，致使膽鹽池枯萎，膽汁流動(dòng)減少，可引起膽汁滯留，胃腸道激素釋放減少。長(zhǎng)期TPN的病人血漿中膽囊收縮素（CCK）、胰高血糖素、胃泌素、胃動(dòng)素、胃抑肽素和胰泌素與不用TPN的病人存在明顯的不同。CCK在肝膽管中有兩個(gè)作用：一是膽囊收縮所必需的，二是直接作用于肝引起肝內(nèi)膽汁流（膽汁分泌）。因此，TPN中缺乏CCK，可通過(guò)上述機(jī)制而導(dǎo)致膽汁淤積，成為T(mén)PNAC的高危因素。
1.4腸外營(yíng)養(yǎng)液的組成成分全腸外營(yíng)養(yǎng)就是由胃腸外途徑，主要是靜脈途徑為機(jī)體提供足夠的蛋白質(zhì)、脂肪、糖類(lèi)、維生素、電解質(zhì)、微量元素及水分，因此腸外營(yíng)養(yǎng)液的成分直接影響到機(jī)體，這主要包括幾個(gè)方面：
1.4.1熱量小兒所需熱卡高于成人，且年齡越小所需量越多，但如果營(yíng)養(yǎng)液中長(zhǎng)期過(guò)多供應(yīng)熱卡，特別是碳水化合物熱卡，可引起肝細(xì)胞腫脹，進(jìn)而導(dǎo)致膽道并發(fā)癥[6]，這可能與必需脂肪酸缺乏有關(guān)。
1.4.2氨基酸全胃腸外營(yíng)養(yǎng)液中必需氨基酸和非必需氨基酸的比例一般應(yīng)為1：2，但部分氨基酸具有肝毒性作用，如色氨酸可以減少膽汁流，丙氨酸可以減少肝細(xì)胞攝取�；撬猁}的功能，導(dǎo)致肝內(nèi)�；撬岷康臏p少，而�；撬嵊志哂锌垢味拘宰饔茫@就使甘氨酸與膽汁結(jié)合過(guò)度，導(dǎo)致具有毒性和親脂性的甘氨酸膽汁生成，這可能是膽汁淤積的高危因素之一。
1.4.3脂肪乳劑TPNAC的患兒已發(fā)現(xiàn)血中所含植物固醇濃度高，植物固醇可以讓食物內(nèi)的膽固醇不容易被身體吸收，研究表明血中的植物固醇均存在于脂肪乳中，通過(guò)靜滴而進(jìn)入患兒體內(nèi)。植物固醇疏水性大于膽固醇，因此兩者在膽汁酸中的溶解性有所差異，影響膽固醇的吸收，植物固醇主要通過(guò)肝臟和膽道系統(tǒng)直接清除，由于其溶解度很低，肝難以處理，易發(fā)生堆積，進(jìn)而可以導(dǎo)致膽汁淤積，甚至損害肝功能，這些表明植物固醇可能是引起TPNAC的原因之一。
1.4.4其他標(biāo)準(zhǔn)的腸外營(yíng)養(yǎng)液不包含膽堿和肉毒堿，但他們?cè)谥敬x中發(fā)揮重要作用，脂肪酸跨線粒體膜轉(zhuǎn)運(yùn)是必需的正常氧化過(guò)程，這種線粒體運(yùn)輸需要膽堿和肉毒堿協(xié)助。肉毒堿在新生兒和未成熟兒中合成受限。如果肉毒堿缺乏可以導(dǎo)致肝、肌肉脂肪變性[7]。馮一等[8]通過(guò)測(cè)定血漿肉堿、肝功能和血脂水平了解長(zhǎng)期全腸外營(yíng)養(yǎng)的足月新生兒血漿肉堿濃度變化和相關(guān)的代謝改變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期接受不含肉堿的全腸外營(yíng)養(yǎng)將影響血漿肉堿的濃度，導(dǎo)致血脂和肝功能變化。
1.5遺傳因素 近年來(lái)，對(duì)膽汁淤積的遺傳因素多有研究，已通過(guò)大鼠動(dòng)物模型觀察ABCB4基因與膽汁淤積之間的關(guān)系，ABCB4基因即MDR2基因，是ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)體超基因的一種，在小鼠的同源基因?yàn)閙dr2，研究推測(cè)mdr2可能是肝毛細(xì)膽管膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可以分泌磷脂進(jìn)入膽汁[9]。如果該基因缺乏，則分泌磷脂功能受損，磷脂可乳化膽汁酸鹽，故可出現(xiàn)則膽汁中膽鹽濃度增高，另一方面，膽汁缺乏磷脂可導(dǎo)致膽管受損，膽石沉積，從而導(dǎo)致膽汁淤積，并可因誘發(fā)炎癥而進(jìn)一步損害肝臟。
1.6膽汁酸受體法尼酯衍生物X受體（FXR）是一種膽汁酸受體，在膽汁酸代謝和膽固醇代謝中發(fā)揮重要作用，新生兒膽汁酸代謝系統(tǒng)尚不成熟，膽汁酸受體在膽汁淤積中發(fā)揮的作用還需進(jìn)一步探討[10]。
1.7其他TPNAC與胎兒孕周、出生時(shí)體重成負(fù)相關(guān)。體重<1000g，tpnac的發(fā)生率明顯升高，且tpn應(yīng)用時(shí)間越長(zhǎng)，發(fā)展為tpnac的危險(xiǎn)性越大[11]。tpn對(duì)危重新生兒較為安全，但長(zhǎng)期應(yīng)用也應(yīng)注意監(jiān)測(cè)肝膽并發(fā)癥[12]。basergamc等[13]發(fā)現(xiàn)接受tpn>7天的小于胎齡超低出生體重與適宜胎齡相比有更高的風(fēng)險(xiǎn)，膽汁淤積會(huì)更早出現(xiàn)。此外，有感染時(shí)還可加重TPNAC[14]。
2治療
2.1一般治療 現(xiàn)在公認(rèn)一般治療中最有效的方法就是停用TPN。若不考慮停用，應(yīng)給予補(bǔ)充合適的熱量，盡早喂養(yǎng)，從少量開(kāi)始，腸道喂養(yǎng)可刺激胃腸機(jī)能啟動(dòng)、腸內(nèi)激素分泌，減輕膽汁淤積。陽(yáng)勇等[15]探討早期胃腸內(nèi)微量喂養(yǎng)對(duì)早產(chǎn)兒長(zhǎng)期胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積的防治作用，結(jié)果禁食時(shí)間、PN持續(xù)時(shí)間、達(dá)到全胃腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)間、氨基酸累計(jì)用量均有顯著性降低，發(fā)現(xiàn)早期胃腸內(nèi)微量喂養(yǎng)可降低早產(chǎn)兒PNAC的危險(xiǎn)因素，但未能降低早產(chǎn)兒PNAC的發(fā)生率，防治早產(chǎn)兒PNAC應(yīng)采取綜合措施。
2.2膽汁酸 熊去氧膽酸可增加膽汁酸分泌，降低膽汁中膽固醇和膽固醇脂，可有效治療肝內(nèi)膽汁淤積，其作用機(jī)理主要是通過(guò)激活鈣離子途徑和蛋白激酶C，增強(qiáng)膽汁淤積肝細(xì)胞的分泌能力，改善膽汁流，使血液及肝細(xì)胞中內(nèi)源性疏水膽酸濃度降低，達(dá)到抗膽汁淤積作用。另外，熊去氧膽酸可減輕疏水膽酸誘發(fā)的肝細(xì)胞溶解，起到細(xì)胞保護(hù)作用；防止膽酸誘發(fā)線粒體膜滲透性改變，起到膜穩(wěn)定作用；激活枯否細(xì)胞，防止肝細(xì)胞的氧化損傷；激活糖皮質(zhì)激素受體，起到免疫調(diào)節(jié)作用。王永波等[16]觀察熊去氧膽酸用于新生兒PNAC的有效性和安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、膽汁酸下降至正常所需時(shí)間縮短，且未出現(xiàn)相關(guān)性不良反應(yīng)。
2.3肉堿 肉堿是氨基酸的衍生物，在脂肪代謝過(guò)程中起重要作用，減輕PN引起的肝臟脂肪變性，張水堂等[17]觀察肉堿防治極低體重新生兒TPNAC的效果，與直接給予胃腸外營(yíng)養(yǎng)支持相比較，其PNAC發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。
2.4雙歧桿菌 在調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境、保護(hù)肝臟中，雙歧桿菌作為一種益生菌而被日益受到重視，王翔等[18]觀察PN幼兔添加雙歧桿菌后肝功能、內(nèi)毒素水平，并作肝臟組織病理分級(jí)等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相對(duì)PN組血清總膽紅素和膽汁酸含量均顯著下降，病理切片顯示肝小葉完整，細(xì)胞形態(tài)基本正常。胡玉蓮等[19]研究發(fā)現(xiàn)，雙歧三聯(lián)活菌片可調(diào)節(jié)膽汁淤積時(shí)的腸道細(xì)菌的菌群平衡，降低對(duì)肝細(xì)胞的損傷，減少腸源性內(nèi)毒素血癥，對(duì)膽汁淤積患者應(yīng)常規(guī)予益生菌治療。
2.5抗生素 近年來(lái)出現(xiàn)積極應(yīng)用抗生素抑制腸內(nèi)致病菌生長(zhǎng)，防止細(xì)菌易位，如消化道選擇性去污染（SDD）等方法。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)抗生素治療后，可減少肝內(nèi)脂肪沉積，但卻未能降低血膽紅素的水平。因此可合理有效的選擇適用的抗生素是治療TPNAC患兒的方法之一，臨床中可用甲硝唑、慶大霉素、等[20]。
2.6膽囊收縮素（CCK）CCK可引起膽囊收縮，增加肝內(nèi)膽汁流。正因?yàn)榇耍J(rèn)為給予CCK對(duì)防治TPNAC是有效的�，F(xiàn)代研究認(rèn)為其機(jī)理主要是CCK直接與膽囊平滑肌內(nèi)的CCK受體發(fā)生作用，激活細(xì)胞內(nèi)磷酸二酯酶（PDEs）的活性，降解第二信使（cAMP），但長(zhǎng)時(shí)間的腸外營(yíng)養(yǎng)支持會(huì)損傷膽囊壁的組織細(xì)胞，勢(shì)必會(huì)累及CCK受體，膽囊收縮功能就會(huì)減弱。近年來(lái)，臨床研究發(fā)現(xiàn)在TPNAC的患兒中應(yīng)用CCK，可以降低結(jié)合膽紅素（DBIL），但報(bào)道中降低的程度有所差異，且治療后尚未發(fā)現(xiàn)肝硬化。
2.7�；撬� �；撬嶙鳛閶胗變荷L(zhǎng)發(fā)育的必須氨基酸，但通常我們臨床中使用的氨基酸中缺乏�；撬幔芯堪l(fā)現(xiàn)，新生兒如果使用添加�；撬岬陌被�，可減少TPNAC的發(fā)生率。余章斌等[21]發(fā)現(xiàn)早期應(yīng)用大劑量氨基酸未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，有利于早產(chǎn)兒早期的生長(zhǎng)發(fā)育，但對(duì)其遠(yuǎn)期的神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育情況還需要進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。劉怡晟等[22]研究發(fā)現(xiàn)TPN在引起肝內(nèi)膽汁郁積的同時(shí)可引起肝細(xì)胞凋亡明顯增多，肝細(xì)胞凋亡在郁膽性肝損傷中發(fā)揮了重要作用。S-腺苷-L-蛋氨酸（SAMe）可有效防治TPN所致郁膽，其作用機(jī)理可能與抑制肝細(xì)胞凋亡有關(guān)。Yang等[23]研究發(fā)現(xiàn)，膽汁淤積幼鼠體內(nèi)谷胱苷肽合成失調(diào)，熊去氧膽酸聯(lián)合SAMe治療有累加效應(yīng)，能更有效改善體內(nèi)谷胱苷肽水平，避免肝細(xì)胞凋亡，防止肝纖維化，減輕肝損害。2.8中西醫(yī)結(jié)合治療方法中藥可明顯改善膽汁淤積癥狀，張水堂等[24]觀察茵梔黃注射液及左卡尼汀注射液治療極低出生體重兒TPNAC的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥組及西藥組均可顯著降低患兒總膽紅素、直接膽紅素及三酰甘油，西藥組能顯著降低膽固醇水平。
總之，新生兒全胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積的發(fā)病因素是多因素性的，針對(duì)這些相關(guān)因素確定的治療方法可減少其發(fā)病率，但如何更好的防治TPNAC，保護(hù)肝臟，是我們應(yīng)該進(jìn)一步探討的方向。
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