輕度認知功能障礙病人嗅覺功能減退的臨床研究

                      作者：蘭希福 周永紅 張美增 譚莉麗 吳紅玉

【摘要】  目的 探討輕度認知功能障礙(MCI)病人嗅覺功能與健康老年人之間的差異以及嗅覺功能與神經(jīng)心理學(xué)的相關(guān)性。方法 分別對52例MCI病人與40例健康對照組進行簡明精神狀態(tài)量表(MMSE)、蒙特利爾認知測驗(MoCA)、社會功能調(diào)查表(FAQ)等神經(jīng)心理學(xué)評估以及史尼芬嗅覺棒篩查測驗(SSST)等嗅覺功能評估。結(jié)果 MCI組MMSE、MoCA、FAQ及SSST評分與健康對照組比較，差異均有極顯著意義(t=11.73～18.42,P<0.001)。MCI組嗅覺功能與神經(jīng)心理學(xué)評分呈顯著相關(guān)性(r=0.705、0.559、-0.659，P<0.001),而健康對照組無明顯相關(guān)性(P>0.05)。結(jié)論 MCI是阿爾茨海默病的危險因素, 嗅覺功能測試可能是MCI診斷的敏感指標，早期發(fā)現(xiàn)和早期干預(yù)能夠延遲或阻止癡呆的發(fā)生、發(fā)展。 
【關(guān)鍵詞】  認知障礙;阿爾茨海默病;嗅覺障礙;神經(jīng)心理學(xué)
 [ABSTRACT] Objective To explore the differences in olfactory function between patients with mild cognitive impairment (MCI) and healthy elderly as well as the correlation of olfactory function and neuropsychology. Methods Neuropsychological test and Sniffin’ Sticks Screening Test (SSST) such as Mini Mental State Examination (MMSE), Montreal Cognitive Assessment (MoCA), and Functional Activities Questionnaire (FAQ) were applied to assess the olfactory function in 52 MCI patients and 40 healthy controls. Results The differences of MMSE, MoCA, FAQ, and SSST between MCI patients and healthy controls were significant (t=11.73-18.42,P<0.001). SSST score in MCI was significantly correlated with neuropsychological score (r=0.705,0.559,-0.659;P<0.001), but no significant correlation of above items was noted in the healthy controls (P>0.05).Conclusion MCI is a risk factor of Alzheimer disease (AD). Olfactory screening test may be a sensitive indicator in the diagnosis of MCI. Early detection and early intervention can delay or prevent the occurrence and development of dementia.
　　[KEY WORDS] Cognition disorders; Alzheimer disease; Olfaction disorder; Neuropsychology
　　輕度認知功能障礙(MCI) 是指一個有輕度認知功能缺損但沒有癡呆的疾病分類單元[1，2]，是介于正常與癡呆之間的一種過渡狀態(tài)[3]。PETERSEN等[1]研究認為，有10%～15%的MCI病人在1年后發(fā)展為阿爾茨海默病(AD)，比健康對照組發(fā)生癡呆的比例高10倍。國外許多研究結(jié)果表明，嗅覺功能與AD有著密切的關(guān)系，嗅覺功能減退在AD早期已經(jīng)存在[4～6]。本研究通過觀察MCI病人與健康老年人嗅覺功能差異，探索診斷MCI的敏感指標，現(xiàn)報告如下。
　　1 資料和方法
　　1.1 研究對象
　　2008年4～12月，對青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院門診及住院病人和青島市四方區(qū)雙桃社區(qū)常住居民進行調(diào)查，從近800例65～80歲的老年人中，參照PETERSEN等[1]的MCI診斷標準, 篩選出MCI病人52例, 男30例, 女22例,平均年齡(73.44±4.51)歲,平均受教育年限(9.38±1.80) 年。健康對照組40例,其認知功能檢查正常,其中男22例,女18例,平均年齡(72.15±4.37)歲,平均受教育年限(10.05±2.59)年。兩組性別、年齡及受教育程度差異無顯著性(P>0.05)。
　　1.2 研究方法
　　1.2.1 病例納入標準 病人均符合PETERSEN等[1]提出的MCI診斷標準。存在由病人、家屬或其他知情人提供的記憶力減退主訴;日常生活能力量表(ADL)評分<4分，臨床癡呆等級量表(CDR)評分為0.5分，總體衰退量表(GDS)>6分;HACHI?NSKI缺血指數(shù)量表評分<4分;簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評分24～27分;有與年齡不相當?shù)挠洃浫毕?臨床記憶量表可查出比正常值低1.5 SD);除外癡呆或任何可以導(dǎo)致腦功能紊亂的軀體和精神疾患。除以上標準外，病人病程>6個月,并要求病人志愿參加并簽署知情同意書。
　　1.2.2 病例排除標準 不符合上述標準以及資料不全者;其他疾病(諸如帕金森病、多發(fā)性硬化、精神病、意識喪失超過15 min的顱腦外傷等)引起的認知功能障礙以及因面部手術(shù)、鼻竇炎等鼻部病變引起的嗅覺障礙;慢性阻礙性肺疾病、哮喘、急性肝炎、急性肝硬化、慢性腎衰竭、維生素B12缺乏、藥物和乙醇濫用、急性腦血管事件、胰島素依賴性糖尿病、甲狀腺功能減退、庫欣綜合征等;嚴重心、肝、腎等疾病;不愿意接受研究或其他原因不能合作者。
　　1.2.3 健康對照組納入標準 年齡65～80歲，教育程度為初中以上;無卒中史及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病及精神病病史;無呼吸系統(tǒng)疾病;無因面部手術(shù)、鼻竇炎等鼻部病變引起的嗅覺障礙;頭顱CT或MRI無缺血或出血病灶;無嚴重系統(tǒng)性疾病。
　　1.2.4 認知功能評定 應(yīng)用MMSE、蒙特利爾認知測驗(MoCA)、社會功能調(diào)查表(FAQ)評價病人認知功能狀態(tài)。檢查嚴格按操作要求、指導(dǎo)語進行。操作測驗時每種結(jié)果都按質(zhì)記分。
　　1.2.5 嗅覺功能評定 運用史尼芬嗅覺棒篩查測驗(SSST) [7]來評定病人及健康對照組的嗅覺功能狀態(tài)，選用橘皮、肉桂、薄荷、檸檬、甘草、丁香、玫瑰花、香蕉、咖啡、魚、樟腦和鳳梨等12種物品作為測試物，分別裝在試劑棒中。要求被測試者在測試前2 h內(nèi)只能喝少量水，以免影響嗅覺功能。檢查時令受試者閉目，用裝有不同氣味的嗅覺測試棒放在測試者鼻孔旁。囑受試者吸氣，嗅出測試棒氣味，然后睜開眼從4種具有特定氣味的測試物中選出該測試物，答對一種記一分。根據(jù)總分判定結(jié)果，分為3級：嗅覺正常(>10分)、嗅覺減退(≤10分)、嗅覺喪失(≤6分)。
　　1.3 統(tǒng)計學(xué)處理
　　應(yīng)用SPSS 13.0和PPMS 1.5[8]統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計處理。計量資料以±s表示,組間比較采用獨立樣本的t檢驗;相關(guān)度分析采用Spearman相關(guān)分析。
　　2 結(jié) 果
　　MCI組與健康對照組相比較，MMSE、MoCA及FAQ評分差異均有極顯著性(t=11.73～18.42,P<0.001)，見表1。
　　在52例MCI病人中，嗅覺異常者49例,其中僅有12例病人能夠感覺到自己的嗅覺功能異常，其他37例對此毫無感知。在健康對照組中，嗅覺異常者5例，這些病人均能感覺到自己的嗅覺功能異常。本文52例MCI病人中，嗅覺正常者3例(5.77%), SSST平均得分(11.00±0.00)分;嗅覺功能減退者42例(80.77%)，SSST平均得分(8.29±0.94)分;嗅覺喪失7例(13.46%)，SSST平均得分(6.00±0.00)分。本文40例健康對照組中，嗅覺正常者35例(87.50%)，SSST平均得分(11.54±0.51)分;嗅覺減退者5例(12.50%)，SSST平均得分(9.60±0.55)分。在嗅覺功能平均得分上，MCI組較健康對照組明顯降低(t=13.83，P<0.001)。 見表1。
　　MCI組按照MMSE得分分為兩組： MMSE得分≥26分組21例，其中嗅覺正常者3例，嗅覺減退者18例，SSST平均得分(9.19±1.03)分;MMSE<26分組31例，其中嗅覺減退者24例，嗅覺喪失者7例，SSST平均得分(7.42 ±1.06)分，兩組SSST評分差異有極顯著意義(t=5.99，P<0.001)。
　　在MCI組中，SSST總分與MMSE、MoCA總分之均呈高度正相關(guān)(r=0.705、0.559，P<0.001)。SSST總分與FAQ總分之間呈高度的負相關(guān)(r=-0.659，P<0.001)。健康對照組嗅覺功能測試與神經(jīng)心理學(xué)評分無明顯相關(guān)性(P>0.05)。
　　表1 MCI組和健康對照組神經(jīng)心理學(xué)與嗅覺測試結(jié)果比較(±s)組 別nMMSEMoCAFAQSSST健康對照組4029.35±0.9529.15±1.000.15±0.3611.30±0.82MCI組52 25.09±1.49* 23.50±1.89* 1.87±0.97* 8.13±1.36* 與健康對照組比較,*t=11.73～18.42,P<0.001
　　3 討 論
　　本研究選用了MMSE、MoCA、FAQ等神經(jīng)心理學(xué)量表，對MCI病人進行認知功能研究，結(jié)果顯示運用MMSE、MoCA、FAQ等量表進行篩查時，能夠較好地區(qū)別出MCI病人與健康老年人。本研究是在對MCI病人與健康對照組之間控制了年齡、性別、教育程度等因素后進行的統(tǒng)計學(xué)研究,減少了抽樣誤差，因此結(jié)果準確可信。
　　從嗅覺功能測驗的結(jié)果來看，52例MCI病人中嗅覺正常者僅有3例，而40例對照組中嗅覺正常者35例，表明在MCI病人中已經(jīng)明顯地存在著嗅覺功能的損傷，健康對照組中也有少數(shù)出現(xiàn)嗅覺功能的損傷。WILSON等[9]對589例社區(qū)的老年人進行了5年的隨訪，其中有177例發(fā)展為MCI，其中嗅覺功能障礙者較正常者發(fā)展為MCI的可能性要高50%。提示嗅覺功能障礙的老年人容易發(fā)展為MCI，嗅覺功能檢查可能是提示AD的早期敏感指標。另外，本文研究結(jié)果還顯示，在49例MCI嗅覺異常病人中，有37例病人沒有覺察到自己嗅覺異常。DEVANAND等[10]研究表明，在控制年齡、性別、教育程度等因素以后，在77例MCI病人2年的隨訪中，有19例被診斷為AD，其中有16例沒有覺察到自己的嗅覺異常，因此無感知的嗅覺功能減退更是MCI進展為AD的高危險信號。
　　DJORDJEVIC等[11]的研究表明，MCI病人在有足夠證據(jù)診斷AD之前，嗅覺功能障礙已經(jīng)存在了。嗅覺功能障礙出現(xiàn)在AD過程的早期，并且有可能比認知功能障礙出現(xiàn)還要早。EIBENSTEIN等[12]的研究也表明，嗅覺功能測試在診斷MCI中的特異度和靈敏度分別為72.41%、84.38%。由于MCI病人嗅覺功能有明顯的受損，而嗅覺功能測試操作簡單、方便且特異度和靈敏度較高，能夠為診斷MCI提供非常有價值的信息，利于推廣使用。相對于記憶或認知功能障礙評價，嗅覺功能評價的優(yōu)勢在于其能在早期提供客觀的行為學(xué)評分，而記憶或認知功能的受累可能稍晚，并且結(jié)果容易受到教育程度等因素的影響。
　　MCI病人中，引起嗅覺功能障礙的神經(jīng)纖維聯(lián)系機制尚不明確。但是，一些AD病人死后的尸檢典型特征分布和進展過程的病理變化可能會給我們提供一些線索。BRAAK等[13]根據(jù)神經(jīng)元受累的主要部位和嚴重程度將該病理變化分成6個階段，已被廣泛公認。神經(jīng)纖維纏結(jié)最早發(fā)生在內(nèi)嗅皮質(zhì)，而只有發(fā)展到邊緣系統(tǒng)時，才會出現(xiàn)臨床癥狀，病變發(fā)展到整個大腦皮質(zhì)時才是AD的晚期�；�于BRAAK等[14]這種分法，被研究的MCI病人較符合病變的第Ⅰ～Ⅱ期，因為他們出現(xiàn)了早期的癥狀，但不足以診斷AD。

最近的一項研究對這種假設(shè)提出質(zhì)疑，認為臨床上診斷MCI的這組人群中，實際上，與其相關(guān)的病理結(jié)果存在著異質(zhì)性[15]。假設(shè)這些病人已經(jīng)出現(xiàn)顯著的嗅覺功能障礙并且病理變化部位至少到了內(nèi)嗅皮質(zhì)(或可能是顳葉其他區(qū)域)，那么在早期嗅覺功能障礙的MCI病人中，這些區(qū)域可能存在著神經(jīng)纖維纏結(jié)，因為這些區(qū)域的前、中部部分組成了嗅覺皮質(zhì)的主要區(qū)域。然而，目前這方面尚存爭議，需要進一步的深入研究。本研究52例MCI病人，可隨訪2年后再進行嗅覺功能測試和神經(jīng)心理學(xué)評估，密切觀察有多少例MCI病人發(fā)展為AD，其中有多少例嗅覺功能障礙的MCI病人發(fā)展到AD，尤其觀察有多少例無感知的嗅覺功能障礙MCI病人會發(fā)展到AD，進行MCI前瞻性研究，以進一步明確MCI的轉(zhuǎn)歸規(guī)律。
　　MCI是AD的危險因素。在診斷MCI過程中，需要包括耳鼻咽喉科的會診，嗅覺功能檢查，結(jié)合簡便易測的神經(jīng)心理學(xué)測試，生物學(xué)指標ApoE，神經(jīng)影像學(xué)檢查，比如PET、MRI等，這樣才能大大提高MCI的診斷率。目前國內(nèi)對此研究很少，嗅覺功能測試在診斷早期AD的特異度和敏感度以及在預(yù)測潛伏期癡呆中的重要作用需進一步研究求證。尚需進一步對MCI病人長期跟蹤隨訪以及進行大樣本、多中心對照研究，明確MCI嗅覺功能障礙的機制，提高聯(lián)合運用多種指標診斷MCI的正確率，早期發(fā)現(xiàn)和早期干預(yù)MCI, 以便延遲或阻止癡呆的發(fā)生、發(fā)展。
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