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支原體與婦產(chǎn)科感染性疾病之間的關系
支原體與女性生殖道感染的關系受到國內(nèi)外學者的廣泛關注，關于不同種支原體致病性的差異及支原體的檢測手段是目前研究的熱點。下面是yjbys小編為大家?guī)淼年P于支原體與婦產(chǎn)科感染性疾病之間的關系的知識。歡迎閱讀。
支原體簡介：
支原體(Mycoplasma)是一類缺乏細胞壁、呈高度多形性、能通過濾菌器、可在無生命培養(yǎng)基中生長繁殖的最小的原核細胞型微生物。1937年，人型支原體(Mycoplasma hominis，Mh)分離于人巴氏腺膿腫。1954年，有學者從男性非淋菌性尿道炎(nongonococal urethritis，NGU)患者尿道分泌物中分離出解脲支原體(Ureaplasma urealyticum，UU)。1980年， 從男性NGU患者尿道分泌物中培養(yǎng)出生殖支原體(Mycoplasma genitalium，Mg)。自此以來，有關于支原體與女性生殖道感染和不良妊娠結局的報道層出不窮，但關于支原體與不同疾病間相關性的報道說法不一。
支原體屬柔膜體綱，支原體目(Mycoplasmatales)，支原體科;其下分為支原體、血蟲體、血巴爾通體和脲原體4個屬。其中，支原體屬(Mycoplasma)有199種，脲原體屬(Ureaplasma)有7種。能從人體分離出的支原體有16種，其中7種對人體有致病性，即肺炎支原體(Mycoplasma pneumonia，Mp)、UU、Mh、Mg、發(fā)酵支原體(Mycoplasma fermentans，Mf)、穿透支原體(Mycoplasma penetrans，Mpe)和梨支原體(Mycoplasma pirum，Mpi)。除Mp外，其他6種支原體均可見于女性泌尿生殖道。其中最重要的為UU、Mh和Mg。
UU共分為14個血清型和2種生物型。Parvo生物型由UU血清型1、3、6、14組成;T960生物型則包括UU2、4、5、7、8、9、10、11、12、13血清型。這兩種生物型基因組間有較大差異。最近，具有parvo生物群特征的支原體被劃分為新的菌種微小脲原體(Ureaplasma parvum，Up)，Up常見于臨床無癥狀攜帶人群，因此有學者認為其屬于正常菌群;而具有T960生物群特征的支原體稱為解脲脲原體(Ureaplasma urealyticum，Uu)[1]。本文對未能區(qū)分兩種生物型的研究統(tǒng)稱為UU，針對生物型的研究則分別標注為Up和Uu。
流行病學
研究顯示，生殖道支原體有較高的攜帶率，新生兒體內(nèi)支原體的定植通常是在陰道分娩時經(jīng)母親的宮頸或陰道時感染獲得的，可認為剖宮產(chǎn)分娩的新生兒較陰道分娩者支原體定植率低[2]。當女性性成熟并有性生活后，支原體檢出率大大增加，尤其是Uu。有研究顯示，女性性伴數(shù)越多，支原體檢出率越高[3]。
除性接觸外，影響生殖道支原體在人群中分布的因素包括年齡、種族、經(jīng)濟狀況、避孕方式、月經(jīng)周期、絕經(jīng)和妊娠等[4]。因此，確定生殖道支原體在女性下生殖道中的流行情況需考慮上述因素，但目前將這些因素納入的大規(guī)模臨床研究并不多，這也是國內(nèi)外缺乏支原體流行情況精確數(shù)據(jù)的原因。
Mg感染的流行病學特征主要表現(xiàn)為不同地區(qū)和不同人群的檢出率不同。對美國約3 000例成人尿樣進行聚合酶鏈反應(PCR)檢測，Mg檢出率為1%(女性0.8%，男性1.1%)。在有生殖道感染癥狀女性中，Mg檢出率高于普通人群。總的來說Mg比淋球菌更常見(0.4%)，但低于沙眼衣原體(4.2%)和滴蟲性陰道炎(2.3%)[5]。
UU非妊娠期健康女性陰道和宮頸檢出率較高，并且可見Up的單純血清型感染為主的現(xiàn)象，各國對非妊娠期女性UU檢出率從20%~60%不等，PCR法較培養(yǎng)法敏感度高，無癥狀人群的UU檢出率約為60%，性傳播疾病門診人群UU檢出率為70%~90%。[6-11]
臨床表現(xiàn)
自20世紀90年代以來，中國各醫(yī)療機構開始廣泛開展支原體檢測，主要使用培養(yǎng)法。目前中國對支原體的認識主要有兩方面問題：一是支原體檢測;二是支原體的致病性。
很多中國的醫(yī)務人員對支原體的致病性認識混亂，支原體是一種條件致病微生物，有較高的生殖道攜帶率。目前有的醫(yī)療機構只要發(fā)現(xiàn)支原體檢出陽性，就一律給予抗生素治療，不孕患者不轉陰不給予助孕，造成患者反復治療，給患者造成很大的身心負擔。另外一些醫(yī)療機構又出現(xiàn)另一種極端情況，由于不能判斷支原體是否致病，就不進行支原體檢測和治療，這樣又會耽誤支原體感染患者的治療，給患者造成痛苦。因此，對于支原體致病性的研究是十分必要的。
作為一種與女性生殖道感染和不良妊娠結局有重要關系的微生物，支原體及其致病性的研究在各國方興未艾。目前已知Mg是女性宮頸炎的病因，而UU和Mh與早產(chǎn)、低出生體 重兒及新生兒肺疾病相關。但支原體在女性生殖系統(tǒng)感染方面的具體作用機制還不明確。由于支原體的臨床檢出率很高，而無癥狀者也較高，如何評價支原體的致病性成為臨床醫(yī)生關心的重要問題。
一、攜帶者
支原體的陰道高定植率意味著人群中存在著相當數(shù)量的支原體攜帶者，這些患者無癥狀和體征，因此不能認為出現(xiàn)了支原體感染。這種現(xiàn)象以UU最為突出。劉朝暉等[12]發(fā)現(xiàn)，在健康體檢人群中UU檢出率為60.9%，其中Up為95%，并以單一血清型為主(90.1%)。張帝開等[13]發(fā)現(xiàn)，在健康體檢人群中UU檢出率為36%，其中Up為82.5%，并以單一血清型為主(88.5%)。在男性的尿道下1/3處也能發(fā)現(xiàn)類似的現(xiàn)象。
自從利用分子生物學方法能分型檢出Uu和Up后，各國學者都致力于研究二者致病性間的差異，但目前尚無明確證據(jù)證明哪種UU的致病力強[14]�？紤]到中國大部分臨床機構僅能通過培養(yǎng)法檢測UU，不能區(qū)分Up和Uu，。因此判斷支原體導致的感染性疾病時需更加謹慎，應將疾病的癥狀體征作為判斷感染存在的前提，否則應以攜帶者對待，不宜使用抗生素過度干預。
二、陰道感染
在細菌性陰道病(bacterial vaginosis，BV)婦女中有2/3可檢出Mh。1980年，有學者首先提出Mh可能在非特異性陰道炎中的作用，可能是與陰道加德納菌及其他細菌共生，或是單獨的病原體。有研究支持這一設想，結果顯示，患有BV婦女的Mh檢出率為63%，而正常對照者僅為10%[15]。Deodhar等[16]發(fā)現(xiàn)，BV患者Mh檢出率為43.9%。BV患者陰道分泌物多能培養(yǎng)出Mh和UU。雖然支原體對甲硝唑不敏感，但是在甲硝唑治療BV后很少在陰道分泌物中培養(yǎng)出Mh。這可能是由于適于支原體生存的陰道環(huán)境改變所致。因此，推想Mh在BV中可能是與其他細菌處于共生狀態(tài)。因此，從陰道分泌物中檢出Mh并不意味著其具有致病性，僅提示可能存在BV。
三、宮頸炎
目前已證明，Mg是男性NGU和女性宮頸炎的病原體。Keane等[17]對39例患有NGU的男性和其伴侶進行研究發(fā)現(xiàn)，14例沙眼衣原體陽性男性的性伴中43%為衣原體陽性，12例Mg陽性男性的性伴中58%Mg陽性，Mg感染率與衣原體相當。動物實驗也證明，從感染動物體內(nèi)分離的Mg接種到未感染動物體內(nèi)后可形成相同疾病，符合Koch法則[18]。據(jù)此可肯定Mg是一種通過性接觸傳播的病原體。
Mg通常可從女性陰道和宮頸的分泌物中檢出。McGowin等[19]采用體外實驗發(fā)現(xiàn)，Mg感染培養(yǎng)基中的陰道和宮頸上皮細胞后，2 h即可與細胞發(fā)生黏附，3 h可進入細胞，感染后1~2 d大部分Mg進入細胞使胞內(nèi)濃度高于胞外濃度。Mg進入細胞后可促使細胞分泌前炎癥因子和趨化因子等，趨化巨噬細胞吞噬Mg，并且Mg還可釋放白細胞介素6(IL-6)等細胞因子，這可能與促進人類免疫缺陷病毒1(HIV-1)的復制有關。
國外很多學者已證明，Mg是宮頸炎的病因[20，21]。Gaydos等[21]對324例門診就診的女性性傳播疾病患者進行橫斷面研究，采用PCR法檢測陰道分泌物拭子和尿液中衣原體、Mg、淋菌和滴蟲，發(fā)現(xiàn)衣原體和Mg的總檢出率分別為11.1%和19.2%，而在宮頸炎人群中檢出率分別為15.8%和28.6%;經(jīng)多元回歸分析顯示，僅Mg與宮頸炎相關。
四、盆腔炎性疾病(pelvic inflammatory disease，PID)
由于Mg可感染宮頸上皮細胞，其也可能上行感染致非淋菌非衣原體性盆腔炎。有研究顯示，Mg可導致猴輸卵管炎[22]，能改變輸卵管纖毛細胞的形態(tài)[23]。有學者發(fā)現(xiàn)，Mg可黏附男性精細胞，進而隨精x進入女性上生殖道[24]。在患有盆腔炎的女性中Mg檢出率為14%~16%[25-26]，與無癥狀女性的檢出率(3%)差異較大[27]。在盆腔炎評價與臨床健康(PID Evaluation and Clinical Health，PEACH)研究中，Mg與衣原體和淋菌的流行情況一致，提示其可能是女性生殖道潛在的常見致病原[27]。Haggerty等[28]對50例患有非淋菌非衣原體性盆腔炎的女性用PCR法檢測宮頸和內(nèi)膜的Mg，檢出率分別為12%和8%，說明在子宮內(nèi)膜能檢測出Mg。
盆腔炎可導致不孕、異位妊娠、反復盆腔炎和慢性盆腔痛等后遺癥[29]。Mg感染是否能導致上述疾病還有待研究。目前僅有證據(jù)提示，不孕女性宮頸或腹腔拭子PCR檢測Mg陽性率高于健康女性[30];另外，不孕女性血清Mg抗體陽性而宮頸拭子陰性提示既往Mg感染可能會導致輸卵管持久的損傷或堵塞[24]。
目前約有10%的PID患者能培養(yǎng)出Mh[31]。Prabhakar等[32]研究發(fā)現(xiàn)，PID患者中Mh檢出率為54.9%，而對照組僅16.39%。已有研究發(fā)現(xiàn)，約2%~16%的急性PID患者可直接從發(fā)炎的輸卵管、卵巢膿腫或盆腔膿腫部位培養(yǎng)出Mh，患者的陰道和宮頸Mh分離率也顯著高于對照組，血中Mh的特異性抗體都升高[15]，這些都提示Mh與PID相關。但有研究指出，Mh感染輸卵管鏡下無明顯結構改變[23]，說明Mh感染急性期內(nèi)對輸卵管的損傷較Mg、淋菌感染輕。
UU與疾病的關系是目前各國學者研究的熱點，但由于檢測方法的多樣化，尚無統(tǒng)一的檢驗標準，且各國學者對UU及其血清型認識的差異，使得國內(nèi)外關于UU的流行情況及其致病性的報道存在一定的不同。目前已知UU可能與男性尿道炎相關，但由于約50%性活躍男性尿道中有UU定植，所以僅檢出UU不一定能證明其與尿道炎相關。Abele-Horn等[33]采用PCR法研究254例有泌尿生殖道感染患者的Uu臨床標本發(fā)現(xiàn)，Up和Uu檢出率分別為81%和30%，特別是在盆腔炎和流產(chǎn)患者中Uu檢出率顯著升高，分別為57%和42%，提示Uu可能與宮頸炎及其后遺癥相關。
綜上所述，支原體與盆腔炎的發(fā)病有相關性，在臨床盆腔炎的診治中要考慮到這一因素。因此，在2008年發(fā)表的《中國盆腔炎性疾病診治規(guī)范草案》大部分治療方案中都含有可用于治療支原體感染的抗生素。
五、早產(chǎn)與絨毛膜羊膜炎
文獻報道，妊娠期陰道和宮頸檢出UU、Mg的患者較正常女性更易發(fā)生早產(chǎn)[33-35]，Abele-Horn等[33]認為，陰道大量UU定植是早產(chǎn)的危險因素。為明確這一關系， 1990年在美國進行了一項多中心臨床研究，研究共納入4 900余例妊娠婦女，結果表明，母體妊娠中期下生殖道UU的定植與低出生體質量、胎膜早破和早產(chǎn)無關[36]。Eschenbach等[37]對1 181例妊娠中期無癥狀但陰道發(fā)現(xiàn)UU定植的妊娠婦女采用紅霉素333 mg，3次/d口服及安慰劑雙盲治療7 d，在治療結束后4周對部分患者進行了再次培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)2組的UU再檢出率無顯著差異,且早產(chǎn)等妊娠不良結局的發(fā)生率也無顯著差異。因此，認為下生殖道存在UU，不是用紅霉素預防早產(chǎn)的指征。有學者研究認為，紅霉素干預措施能有效地降低妊娠期下生殖道支原體感染患者妊娠不良結局的發(fā)生率[38]，但研究的樣本量較小且大多未分析其他早產(chǎn)致病微生物如衣原體等的影響因素。目前多數(shù)臨床研究認為，不需對妊娠期下生殖道檢出UU的患者進行干預和治療。
支原體在羊膜腔內(nèi)感染中起到的作用日益受到關注。Yoon等[39-40]對181例早產(chǎn)妊娠婦女的研究發(fā)現(xiàn)，羊水中僅培養(yǎng)出UU者發(fā)生早產(chǎn)、低出生體質量兒等妊娠不良結局的概率顯著高于培養(yǎng)陰性者，炎性因子IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和IL-1β升高。Nquyen等[41]對456 例妊娠15~17周婦女采用PCR法取羊水檢測Mh，陽性率為6.4%，其中14.3%早產(chǎn);Mh陰性組3.3%早產(chǎn)，認為妊娠中期檢出Mh提示發(fā)生早產(chǎn)的風險顯著增高。因此，對于產(chǎn)科醫(yī)生來說，判斷哪種情況下下生殖道支原體會上行感染至宮腔是十分重要并具有挑戰(zhàn)性的。
六、新生兒感染
新生兒可在陰道分娩過程中獲得生殖道支原體。研究認為，UU與極低出生體質量兒的先天性肺炎和慢性肺部疾病有關[48]�？偟膩碚f，UU的定植與早產(chǎn)兒的慢性肺部疾病有顯著關聯(lián)，有定植者發(fā)生慢性肺部疾病的風險是無定植者的2倍[42-45]。
七、產(chǎn)后感染
Lamey等[46]對產(chǎn)后發(fā)熱(125例)和未發(fā)熱者(60例)進行血培養(yǎng)，Mh陽性率分別為7.2%和0(P<0.005)。因此，Mh可致產(chǎn)后發(fā)熱，這很可能是由于患有子宮內(nèi)膜炎所致。這些患者通常會出現(xiàn)1~2 d的低熱，伴有子宮輕壓痛，很少有其他臨床癥狀。
八、自發(fā)性流產(chǎn)
研究顯示，自發(fā)性流產(chǎn)與支原體檢出間有明顯相關性，但未能區(qū)分是否為胎兒排出時的生殖道污染，因為從死胎的肺、腦、心臟和內(nèi)臟等處均曾分離出支原體。然而，這些研究結果不能證明：是感染支原體導致胎兒死亡，還是其他因素致胎兒死亡后壞死組織發(fā)生了繼發(fā)的支原體感染。由于缺乏嚴謹?shù)膶φ昭芯�，實驗性抗生素治療支原體感染不能明確是否對自發(fā)性流產(chǎn)有益。因此，自發(fā)性流產(chǎn)與支原體感染是否有因果關系還需進一步研究。
九、支原體與艾滋病
1986 年Lo首次從男性同性戀艾滋病患者體內(nèi)分離出穿透支原體(mycoplasma penetrans， Mpe)。之后的研究表明，Mpe與HIV感染和艾滋病密切相關：HIV 陽性患者感染Mpe的概率是陰性個體的122倍;而有癥狀的HIV陽性患者的Mpe陽性率是無癥狀HIV陽性患者的2倍。目前認為與艾滋病相關的支原體主要有Mf、 Mpe以及Mpi，而生殖道的UU和Mg也可促進HIV的感染。其具體的協(xié)同致病機制尚不清楚，但目前的研究認為，許多支原體是免疫系統(tǒng)的激活劑，支原體作為輔助因子可能通過誘導免疫系統(tǒng)而促進HIV的感染，如Mpe可誘導單核細胞產(chǎn)生TNF-α和IL-1等，并增強HIV的復制。
實驗室檢查
一、培養(yǎng)法
該方法的標本為陰道分泌物，常用的Uu培養(yǎng)基有U9C、l0C、AT、A8和GM、SP-4 肉湯培養(yǎng)基。進行支原體培養(yǎng)的基礎培養(yǎng)基應選擇市場上可大批供應的，含營養(yǎng)肉湯，并加入抗生素抑制細菌生長的培養(yǎng)基。通過觀察支原體在肉湯培養(yǎng)基中的代謝活性可以了解其生長狀況。Mh代謝精氨酸后形成氨或UU分解尿素釋放氨均可使pH值升高，導致培養(yǎng)基變色。為進行陽性鑒定，需在1~4 d內(nèi)將含尿素的肉湯培養(yǎng)基分割后再次接種在瓊脂糖培養(yǎng)基上。
二、免疫學方法
各種血清學檢測方法臨床實用性較低。常用的方法主要有免疫熒光實驗、免疫酶實臉、酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)和代謝抑制試臉。
三、分子生物學方法
分子生物學方法的優(yōu)點在于：僅需少量標本，且無需提純標本DNA，不受病原體存活與否的影響，具有高敏感度;能24 h內(nèi)快速、準確診斷支原體感染;還可對支原體進行快速分型。這對正確使用抗生素，降低患者的發(fā)病率和死亡率以及流行病學調(diào)查具有十分重要的意義。常見方法包括PCR、DNA探針法、核酸放大技術(nucleic acid amplification techniques， NAATs)。缺點是對實驗設備、人員要求較高，限制了臨床使用。
Mg體外分離培養(yǎng)極為困難。PCR是研究Mg的最常用手段。區(qū)分UU的兩種生物群Up和Uu一般采用PCR法，使用16sRNA的基因序列對兩種生物型進行區(qū)分[47]。
四、中國存在的問題
支原體的培養(yǎng)是目前中國醫(yī)療機構進行支原體檢測的主要手段，主要是使用液體培養(yǎng)基直接檢測并同時進行支原體藥敏試驗。該方法敏感度和特異度較高，檢測結果需48~72 h，目前有出售的商品培養(yǎng)基，操作便捷，對實驗條件要求不高，因此在中國得到廣泛使用。
但是這種方法的問題在于：①由于Mg的培養(yǎng)周期長，幾乎沒有醫(yī)療機構進行Mg的檢測，導致其流行病學情況不明。②此方法必須采用雙向培養(yǎng)，因為單向液態(tài)培養(yǎng)基培養(yǎng)僅靠變色判定結果并不可靠。由于支原體在液體培養(yǎng)基中的生長量較少且體積很小，生長后培養(yǎng)基清亮，也有的呈不顯著的混濁或極淺淡的均勻渾濁。通常需在培養(yǎng)基中加入尿素、精氨酸等一些底物和苯酚紅等pH指示劑，根據(jù)UU和Mh使底物分解產(chǎn)氨，使培養(yǎng)基的pH值升高導致顏色從黃變紅來判斷有無支原體的生長。但是某些細菌或真菌也有可能在培養(yǎng)基中生長引起類似的生化反應，并且這些細菌或真菌因體積很大常使培養(yǎng)基明顯渾濁變紅，從而出現(xiàn)假陽性。國內(nèi)外的臨床檢驗規(guī)范上都標明需要進行固體培養(yǎng)基培養(yǎng)，觀察菌落形態(tài)才可確診。因此，中國對支原體的診斷存在假陽性問題。③中國對支原體PCR檢測的重視不夠。目前PCR檢測已成為國外支原體研究的首選方法，而中國開展支原體PCR檢測的單位很少，且大多不進行Mg檢測。因此，中國開展的支原體研究常存在缺陷。
支原體感染診斷與治療
一、診斷
支原體屬條件致病微生物，其感染的判斷需明確以下兩點：①患者有明確的感染征象：具備臨床癥狀、體征，按臨床標準可診斷為感染性疾病。②患者支原體的實驗室檢查結果陽性。同時具備上述兩條時再考慮患者是否為支原體感染。若患者無臨床表現(xiàn)，僅支原體陽性，應注意是否攜帶支原體。
二、治療
支原體無細胞壁，對β-內(nèi)酰胺類抗生素(如青霉素和頭孢菌素)都不敏感，而對影響細菌蛋白質合成和DNA合成的抗生素(如大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、喹諾酮類等)敏感。由于大量使用抗生素，很多支原體都會產(chǎn)生耐藥性，有必要進行藥敏試驗，來指導臨床用藥。目前藥敏試驗一般選擇的支原體為Mh和UU，而Mg培養(yǎng)時間長、難度大，一般不進行藥敏試驗�？股丿煶桃话悴怀^14 d。
妊娠期若支原體上行進入宮腔則需要治療，紅霉素、羅紅霉素和阿奇霉素通過胎盤的能力都很弱[48];但克拉霉素通過胎盤的能力很強，且Mg和UU對其很敏感，這使得克拉霉素較其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素更適合應用于妊娠期宮內(nèi)支原體感染的患者[49]。目前對妊娠期陰道支原體感染一般不進行治療。
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