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小兒消化內(nèi)科常見疾病膽道閉鎖
膽道閉鎖(BiliaryAtresia，BA)是一種肝內(nèi)外膽管出現(xiàn)阻塞并可導(dǎo)致淤膽性肝硬化天性膽道閉鎖而最終發(fā)生肝功能衰竭的疾患，是小兒外科領(lǐng)域中最重要的消化外科疾病之一。下面是yjbys小編為大家?guī)淼哪懙篱]鎖的知識，歡迎閱讀。
什么是膽道閉鎖
膽道閉鎖(BiliaryAtresia，BA)是一種肝內(nèi)外膽管出現(xiàn)阻塞并可導(dǎo)致淤膽性肝硬化天性膽道閉鎖而最終發(fā)生肝功能衰竭的疾患，是小兒外科領(lǐng)域中最重要的消化外科疾病之一。
膽道閉鎖的分類
I型：總膽管閉鎖(占總數(shù)10%);
II型：肝總管閉鎖(占總數(shù)2%);
�、笮停焊伍T部閉鎖(占總數(shù)88%);
前兩型被認(rèn)為是可以矯正型(可吻合型)，第Ⅲ型被認(rèn)為是不能矯正型(不可吻合型)。
膽道閉鎖的發(fā)病原因
本病的病因雖多，但最終結(jié)果是膽汁排泄通路梗阻，出現(xiàn)阻塞性黃疸。近期研究表明，肝內(nèi)、外膽道的發(fā)育為兩個來源，從而可以解釋膽道閉鎖者膽囊以下管道可以通暢，而肝膽管以上管腔纖維化致閉鎖的情況。
1、病毒感染學(xué)說：
病源的研究熱點主要集中于巨細(xì)胞病毒(CMV)，輪狀病毒(RRV)，呼腸孤病毒III型和人乳頭瘤病毒(HPV)。
2、免疫損傷學(xué)說：
1993年，Schreiber提出“多重打擊”假說，認(rèn)為某種病毒或毒素侵入膽管上皮內(nèi)，導(dǎo)致膽管上皮表達(dá)新的抗原，該抗原被T細(xì)胞識別，引發(fā)了自身免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致膽管上皮損傷和肝外膽管的纖維化。Chuang等認(rèn)為先天性免疫在BA發(fā)生中也起著重要的作用，BA患兒可能存在某種遺傳缺陷，導(dǎo)致機(jī)體對未知病原體的易感性增強(qiáng)，通過刺激免疫細(xì)胞的模式識別受體(PRR)激活了先天性免疫系統(tǒng)，該系統(tǒng)與獲得性免疫系統(tǒng)共同作用導(dǎo)致BA發(fā)生和進(jìn)展。
3、移植物抗宿主損傷學(xué)說：
人體內(nèi)的母體微嵌合體引發(fā)的移植物抗宿主損傷可能參與了BA的發(fā)生。BA和GVHD(移植物抗宿主病)有很多的相似性：
a.在BA患兒的肝臟中，Kupffer細(xì)胞、CD8+和CD4+淋巴細(xì)胞存在于損傷的膽管細(xì)胞周圍，并且在數(shù)量和體積上都表現(xiàn)有增高的現(xiàn)象，這在組織學(xué)特性方面與GVHD相似。
b.二者的炎癥反應(yīng)也都與粘附分子、HLA-Ⅰ類和Ⅱ類分子在肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞的表達(dá)增高有關(guān)。
研究發(fā)現(xiàn)，母體微嵌合體可能通過啟動GVHD樣反應(yīng)參與了某些自身免疫性疾病的發(fā)生，母體微嵌合體可能以同樣的方式參與了BA的發(fā)生。BA患者肝臟內(nèi)存在母體微嵌合體，并且后者與BA的免疫損傷存在關(guān)聯(lián)性，但仍需大量的研究來證實BA是一個由母體微嵌合體誘導(dǎo)的GVHD樣自身免疫疾病。
4、遺傳病因?qū)W說：
一般認(rèn)為BA并非一種遺傳性疾病。然而，Smith等曾報道了一對雙卵雙胞胎姐妹和她們的一個同胞兄弟均患BA的家族性聚集案例，加之他們以往記錄的29例家族性BA案例，支持BA是由遺傳性和獲得性因素共同作用的假說。通常認(rèn)為，BA患者可能存在某些易感基因，它們包括DLK1，CTGF，ICAM-1，INV，CFC1，jagged1，MIF等。
5、發(fā)育不良學(xué)說：
胚胎型BA在出生前就可以檢測到膽道系統(tǒng)的異常變化。Hinds等曾對194例BA患兒的產(chǎn)前超聲進(jìn)行研究，其中9例診斷為膽道囊性畸形(占總數(shù)的4.6%).產(chǎn)前消化酶的研究顯示BA導(dǎo)致的膽汁梗阻在胚胎時期就已經(jīng)發(fā)生，為BA發(fā)生于胚胎時期提供了證據(jù)。除產(chǎn)前診斷外，胚胎發(fā)生學(xué)方面的研究也為BA的發(fā)育不良學(xué)說提供了有力證據(jù)。
膽管板重塑失敗是BA發(fā)育不良學(xué)說的重要理論依據(jù)。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，BA肝門區(qū)的異常膽管與胎兒膽管板結(jié)構(gòu)有極強(qiáng)的相似性。膽管板是如何重塑的?研究發(fā)現(xiàn)凋亡機(jī)制伴隨整個肝內(nèi)膽管發(fā)育過程，細(xì)胞凋亡和增生的活性在未完成重塑的膽管板內(nèi)較高，在已完成重塑的膽管板內(nèi)相對較低，這表明膽管板的重塑受調(diào)節(jié)上皮增生和凋亡的雙重因素影響。Petersen等報道了門周間質(zhì)在胚胎發(fā)育過程中的作用：門周間質(zhì)可以侵入與其接觸的肝碎片，誘導(dǎo)間質(zhì)周圍肝細(xì)胞群落的形成，并且這些細(xì)胞群落中有內(nèi)腔形成。通過與正常肝臟的發(fā)育比較，該研究表明門周間質(zhì)的相互作用可能參與了肝門處膽管的分化和重塑過程，該過程的調(diào)節(jié)紊亂可能導(dǎo)致了BA的發(fā)生。
膽道閉鎖的癥狀
患兒多為足月產(chǎn)，生后l～2周內(nèi)表現(xiàn)多無異常，往往在生理性黃疸消退后又出現(xiàn)鞏膜、皮膚黃染。隨著日齡增長黃疸持續(xù)性加深，尿色也隨之加深，甚至呈濃茶色。有的患兒生后糞便即成白陶土色，但也有不少患兒生后有正常胎便及糞便，隨著全身黃疸的加深糞便顏色逐漸變淡，最終呈白陶土色。約有15%的患兒在生后一個月才排白色大便。病程較長者糞便又可由白色變?yōu)榈S色。這是由于血液中膽紅素濃度過高，少量膽紅素經(jīng)過腸腺排入腸腔與大便相混之故。
隨著黃疸加重，肝臟也逐漸增大、變硬，患兒腹部膨隆更加明顯。3個月患兒的肝臟可增大平臍，同時出現(xiàn)脾臟增大。病情嚴(yán)重者可有腹壁靜脈怒張、腹水、食管靜脈曲張破裂出血等門靜脈高壓癥表現(xiàn)�；純鹤畛�3個月內(nèi)一般營養(yǎng)狀況尚可，但隨著年齡增加，病程進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)營養(yǎng)發(fā)育障礙。因膽管長期梗阻出現(xiàn)膽汁性肝硬化，肝功能受損而導(dǎo)致脂肪及脂溶性維生素吸收障礙，若早期不治療，多數(shù)患兒在1歲以內(nèi)因肝功能衰竭死亡。
膽道閉鎖引起的并發(fā)癥
起初病嬰吃奶正常精神尚好，以后則隨肝硬化一系列癥狀的出現(xiàn)而出現(xiàn)食欲差，及出血傾向維生素A、D、EK缺乏癥狀、易感染、低血漿蛋白性水腫腹水等。未治的嬰兒，1周歲前或因食道靜脈曲張大出血死亡，或因肝昏迷或膿毒血癥而夭折。
術(shù)后并發(fā)癥常威脅生命最常見為術(shù)后膽管炎，發(fā)生率在50%，甚至高達(dá)100%其發(fā)病機(jī)理最可能是上行性感染，但敗血癥很少見。在發(fā)作時肝組織培養(yǎng)亦很少得到細(xì)菌生長有些學(xué)者認(rèn)為這是肝門吻合的結(jié)果，阻塞了肝門淋巴外流，致使容易感染而發(fā)生肝內(nèi)膽管炎不幸的是每次發(fā)作加重肝臟損害，因而加速膽汁性肝硬化的進(jìn)程。
術(shù)后第1年較易發(fā)生以后逐漸減少，每年4～5次至2～3次。應(yīng)用氨基糖甙類抗生素10～14天可退熱，膽流恢復(fù)，常在第1年內(nèi)預(yù)防性聯(lián)用抗生素和利膽藥另一重要并發(fā)癥是吻合部位的纖維組織增生，結(jié)果膽汁停止，再次手術(shù)恢復(fù)膽汁流通的希望是25%此外，肝內(nèi)纖維化繼續(xù)發(fā)展，結(jié)果是肝硬化有些病例進(jìn)展為門脈高壓、脾機(jī)能亢進(jìn)和食管靜脈曲張。
膽道閉鎖的診斷方法
膽管閉鎖的早期診斷仍十分困難，所使用的診斷方法形式繁多，手段各異，均需結(jié)合臨床及實驗室檢查進(jìn)行綜合分析，輔以核素檢查、膽道造影及肝穿刺活檢。對診斷困難者主張早期手術(shù)探查。
1、血清膽紅素的動態(tài)觀察每周測定血清膽紅素，如膽紅素量曲線隨病程趨向下降，則可能是肝炎;若持續(xù)上升，提示為膽道閉鎖。但重型肝炎并伴有肝外膽道阻塞時，亦可表現(xiàn)為持續(xù)上升，此時則鑒別困難。
2、超聲顯象檢查若未見膽囊或見有小膽囊(1.5cm以下)，則疑為膽道閉鎖。若見有正常膽囊存在，則支持肝炎。如能看出肝內(nèi)膽管的分布形態(tài)，則更能幫助診斷。
3、99mTc-diethyliminodiaceticacid(DIDA)排泄試驗近年已取代131碘標(biāo)記玫瑰紅排泄試驗，有較高的肝細(xì)胞提取率(48%～56%)，優(yōu)于其他物品。可診斷由于結(jié)構(gòu)異常所致的膽道部分性梗阻。如膽總管囊腫或肝外膽管狹窄，發(fā)生完全梗阻時，則掃描不見腸道顯影，可作為重癥肝內(nèi)膽汁郁積的鑒別。在膽道閉鎖早期時，肝細(xì)胞功能良好，5分鐘顯現(xiàn)肝影，但以后未見膽道顯影，甚至24小時后亦未見腸道顯影。當(dāng)新生兒肝炎時，雖然肝細(xì)胞功能較差，但肝外膽道通暢，因而腸道顯影。
4、脂蛋白-X(Lp-x)定量測定脂蛋白-X是一種低密度脂蛋白，在膽道梗阻時升高。據(jù)研究所有膽道閉鎖病例均顯升高，且在日齡很小時已呈陽性，新生兒肝炎病例早期呈陰性，但隨日齡增長也可轉(zhuǎn)為陽性。若出生已超過4周而Lp-X陰性，可除外膽道閉鎖;如>500mg/dl，則膽道閉鎖可能性大。亦可服用消膽胺4g/天，共2～3周，比較用藥前后的指標(biāo)，如含量下降則支持新生兒肝炎綜合征的診斷，若繼續(xù)上升則有膽道閉鎖可能。
5、膽汁酸定量測定最近應(yīng)用于血紙片血清總膽汁酸定量法，膽道閉鎖時血清總膽汁酸為107～294μmol/L，一般認(rèn)為達(dá)100μmol/L都屬郁膽，同年齡無黃疸對照組僅為5～33μmol/L，平均為18μmol/L，故有診斷價值。尿內(nèi)膽汁酸亦為早期篩選手段，膽道閉鎖時尿總膽汁酸平均為19.93±7.53μmol/L，而對照組為1.60±0.16μmol/L，較正常兒大10倍。
6、膽道造影檢查ERCP已應(yīng)用于早期鑒別診斷，造影發(fā)現(xiàn)膽道閉鎖有以下情況：
�、賰H胰管顯影;
�、谟袝r可發(fā)現(xiàn)胰膽管合流異常，胰管與膽管均能顯影，但肝內(nèi)膽管不顯影，提示肝內(nèi)型閉鎖。
新生兒肝炎綜合征有下列征象：
�、僖饶懝芫@影正常;
②膽總管顯影，但較細(xì)。
7、肝穿刺病理組織學(xué)檢查一般主張作肝穿刺活檢，或經(jīng)皮肝穿刺造影及活檢。新生兒肝炎的特征是小葉結(jié)構(gòu)排列不整齊、肝細(xì)胞壞死、巨細(xì)胞性變和門脈炎癥。膽道閉鎖的主要表現(xiàn)為膽小管明顯增生和膽汁栓塞、門脈區(qū)域周圍纖維化，但有的標(biāo)本亦可見到多核巨細(xì)胞。因此，肝活檢有時能發(fā)生診斷困難，甚至錯誤，有10～15%病例不能憑此作出正確診斷。
膽道閉鎖的治療方法
1、Kasai手術(shù)
BA治療需采用手術(shù)方法才能實現(xiàn)，通常采用Kasai手術(shù)恢復(fù)正常膽流，以期實現(xiàn)肝功能的改善，達(dá)到長期存活的目的。若該手術(shù)不能使患兒黃疸消退或術(shù)后發(fā)生膽汁性肝硬化，肝移植是唯一的治療方法。
Kasai手術(shù)根據(jù)手術(shù)方式分為開放式和腹腔鏡手術(shù)，開放式手術(shù)即傳統(tǒng)的Kasai手術(shù)，在BA的手術(shù)治療中已成為廣泛應(yīng)用的術(shù)式，而腹腔鏡下的Kasai手術(shù)由于技術(shù)要求高，當(dāng)前其應(yīng)用主要集中在少數(shù)幾個小兒外科中心。
EstevesE于2002年首次采用腹腔鏡Kasai術(shù)治療BA患兒，隨著腹腔鏡技術(shù)的推廣和應(yīng)用，該技術(shù)逐步受到認(rèn)可，但當(dāng)前對腹腔鏡Kasai手術(shù)的療效還存在爭議。腹腔鏡手術(shù)與開放Kasai術(shù)相比，術(shù)后并發(fā)癥較多，早期預(yù)后較差，認(rèn)為應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用腹腔鏡技術(shù)治療BA.但多數(shù)研究認(rèn)為BA腹腔鏡手術(shù)安全、可行、有效，與開放手術(shù)相比在手術(shù)時間、術(shù)后腸功能恢復(fù)、住院時間、并發(fā)癥及后續(xù)肝移植需要方面沒有差異。
與傳統(tǒng)Kasai手術(shù)相比，腹腔鏡手術(shù)除了特定優(yōu)勢(損傷小、術(shù)后恢復(fù)快)外，術(shù)中在不移動肝臟的情況下，可以較好的暴露肝門部，使肝門部的組織游離和吻合更確切，有利于術(shù)后恢復(fù)。腹腔鏡手術(shù)由于醫(yī)生操作技術(shù)的差異，會導(dǎo)致治療效果的不同，這可能是引起腹腔鏡治療膽道閉鎖療效差異的重要原因之一。但腹腔鏡手術(shù)創(chuàng)傷小，術(shù)后恢復(fù)快的優(yōu)點已得到大多數(shù)學(xué)者的認(rèn)同，對于其是否能提高膽道閉鎖長期預(yù)后還有待進(jìn)一步的臨床觀察和研究。
2、肝移植治療
BA是小兒肝移植的常見指征，占所有小兒肝移植總量的50%以上。在過去20多年里，由于肝移植成功應(yīng)用于BA患兒的治療，導(dǎo)致小兒肝移植的需求量顯著上升。由此導(dǎo)致以下肝移植技術(shù)的廣泛應(yīng)用：減體積肝移植、劈裂式肝移植和活體肝移植。研究發(fā)現(xiàn)，BA患兒肝移植術(shù)后生存率與手術(shù)年齡、既往Kasai手術(shù)史無相關(guān)性，劈裂式肝移植的移植物生存率最高，減體積肝移植的移植物總體生存率最低。嬰幼兒體重輕，所需供肝的體積小，必須是減體積的供肝包括劈離式尸體供肝和活體供肝。尸體供肝來源日益緊缺，活體肝移植更值得倡導(dǎo)。因為：
1)擴(kuò)大了供體來源;
2)活體肝移植由于大多為擇期手術(shù)，故供體、受體可作充分的準(zhǔn)備，在患兒病情惡化前施行肝移植，降低受者在等待肝移植中的死亡率;
3)減少了供肝的冷缺血時間，從而提高了供肝的質(zhì)量;
4)術(shù)前可以對供體行CT、MRI等各項檢查，從而有助于按最佳比例選取容量，使移植肝與受體更為匹配，術(shù)前亦可通過各項檢查了解血管等解剖因素，有利于血管重建;
5)可依據(jù)ABO血型、白細(xì)胞抗原及HLA的分析結(jié)果，獲得更適宜的供受體組織相容性配型;
6)有助于取得家庭心理效應(yīng)，使患兒父母通過活體肝移植獲得一個挽救患兒生命的機(jī)會。
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