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衛(wèi)生資格考點：病理性自身免疫發(fā)生機制
目前認為上述誘因?qū)е伦陨砻庖叩男纬墒峭ㄟ^多種機制而實現(xiàn)的。不同情況下由不同機制起主要作用，有時也可能由幾種機制同時或先后起作用。
一、禁忌株突變
通過體細胞突變可能產(chǎn)生被Burnet稱為禁忌的細胞株。使在正常情況下已遭克隆清除的自身反應性T.B細胞再現(xiàn)。
二、T、B細胞活化信號的出現(xiàn)
正常人體內(nèi)存在一些自身反應性T.B細胞克隆，因缺乏足夠的激活信號而處于無應答狀態(tài)(失活或靜止狀態(tài))。一旦獲得足夠的激活信號，便可產(chǎn)生正相應答。
現(xiàn)有實驗證明，在某些自身免疫病中受累器官細胞表面，或是出現(xiàn)了原先不表達的DR/I-A抗原，或是DR/IA的抗原較原先表達增多。病毒感染導致自身免疫病的可能機制是通過機體釋放的淋巴因子，如IFN-r和IL-1等。使得原先不表達MHC-Ⅱ類抗原的組織細胞出現(xiàn)DR/I-A抗原。同種免疫可以誘導出自身免疫，可能亦與此機制有關(guān)。例如造成GVH病動物體內(nèi)角質(zhì)細胞表面表達I-A抗原，I-A陽性T細胞增加。這些質(zhì)和量改變的MHCⅡ類抗原可激發(fā)自身免疫反應。實驗證明，注射抗H-21區(qū)抗原的抗體可預防或減弱小鼠實驗性重癥肌無力、腦脊髓和Ⅱ型膠原性關(guān)節(jié)炎等。
三、B細胞被多克隆激活
在T細胞處于耐受的情況下，用B細胞多克隆激活劑直接刺激B細胞，可導致自身抗體的產(chǎn)生。例如，給小鼠注射LPS與自身抗原并用，則可導致特異性自身抗體生成。甲狀腺球蛋白與LPS合用可誘發(fā)抗甲狀腺球蛋白特異抗體。
四、TH細胞旁路激活
此學說的基本觀點是機體對某些自身抗原的耐受性僅是由于T細胞處于耐受狀態(tài)，使B細胞缺少輔助信號而不能有效地活化。一旦通過旁路機制獲取T細胞輔助信號，B細胞即可活化，產(chǎn)生自身抗體(圖16-1，2)
佐劑、病毒、細胞產(chǎn)物、以及某些藥物具有非特異地激活T、B細胞的作用(多克隆激活)，它們誘發(fā)自身免疫的機制可能就是通過替代因子的旁路作用，繞過耐受的T細胞，使B細胞活化。
T細胞旁路機制不但可誘導自身抗體生成，也能引起細胞介導的自身免疫性損傷，如實驗性變態(tài)反應性腦脊髓炎。甲狀腺炎等。
五、自身反應克隆脫抑制
TS細胞能抑制自身反應細胞的激活，TS細胞數(shù)量或功能降低，TH和(或)TCS細胞數(shù)量增多或活躍，使自身反應細胞發(fā)生脫抑制而功能亢進，都可導致自身免疫的發(fā)生。
早期系統(tǒng)的實驗資料曾對SLE樣綜合征自發(fā)品系NZB及NAB/NZW小鼠自出生后逐月進行免疫功能檢測。從時間順看，這種動物體內(nèi)最早出現(xiàn)的是T細胞調(diào)節(jié)功能紊亂，約在出生后1個月，動物血清中胸腺激素活性下降，TS細胞功能減退。T細胞對誘導免疫耐受呈抵抗，然后再出現(xiàn)B細胞功能亢進。接近3月齡時，血清中才出現(xiàn)抗核抗體、抗淋巴細胞表面抗體及其他抗血細胞抗體等多種自身抗體。
受動物實驗啟示，臨床免疫工作者測定各種自身免疫病患者外周血T細胞亞群變化，也發(fā)現(xiàn)類似變化。應用抗T細胞分化抗原單克隆抗體測定時，發(fā)現(xiàn)SLE和類風濕關(guān)節(jié)炎患者在病性活動期，TS細胞比例下降，用Con A在體外刺激病人淋巴細胞不誘發(fā)非特異的TS細胞。
六、獨特型網(wǎng)絡激活
獨特型-抗獨特型的相互作用極為復雜。在不同的條件下，對自身免疫產(chǎn)生不同的調(diào)節(jié)作用，有時抑制(自身耐受)，有時增強。外來或體自身抗原均可通過此網(wǎng)絡活化而造成自身免疫。根據(jù)獨特型網(wǎng)絡的基本理論，有以下幾種可能性(圖16-3)：
1.針對抗原(細菌、病毒、激素等)所產(chǎn)生的抗體，具有與自身細胞膜抗原相似或相同的決定簇，故其所激發(fā)的抗獨特型抗體能與自身細胞表面抗原結(jié)事(圖16-3a)。已有實驗證據(jù)揭示這種可能性的存在，如小鼠注射胰島素后所產(chǎn)生的抗體能進一步誘發(fā)生成抗獨特型抗體。這種抗體不僅能與激發(fā)抗體結(jié)合，也能與胰島素受體結(jié)合，造成胰島素抵抗型糖尿病。
2.抗微生物抗體本身可能就是一種抗自身抗體的抗獨特型抗體，它能激活具有獨特表位的自身的反應性B細胞(圖16-3b)。
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