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抗甲狀腺藥物不良反應
甲狀腺功能亢進癥(甲亢)是一個古老的疾病，人們對甲亢的危害有一個漸進式的認識過程。自 1883 年 Wamer 發(fā)現(xiàn) Graves 病累及患者的眼部，在其后的近 100 年中，學者們逐步發(fā)現(xiàn) Graves 病對精神神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、皮膚、血液系統(tǒng)、肝臟均有嚴重傷害。這些認識促使學者們不斷探索更好更安全的治療方法。下面是yjbys小編為大家?guī)淼目辜谞钕偎幬锊涣挤磻�，歡迎閱讀。
眾所周知，甲亢的治療主要有 3 種方法，即手術(shù)治療、核素治療和藥物治療。1908 年文獻中提到了手術(shù)治療 Graves 病可能引起甲狀腺危象從而導致死亡。1957 和 1967 年分別有文獻報道甲亢患者采用放射碘治療后，可能出現(xiàn)血液系統(tǒng)和骨髓系統(tǒng)損傷。這些都使得臨床醫(yī)生警惕手術(shù)和核素治療的不良反應，并加以防范。
抗甲狀腺藥物(ATD)已經(jīng)經(jīng)歷了 60 年的歷程，目前仍然是治療甲狀腺功能亢進癥，尤其是治療 Graves 病的主要手段。ATD 治療由于其療程長，不良反應多而備受學者們關(guān)注。在 20 世紀 40~70 年代間，學者們發(fā)現(xiàn)了甲巰咪唑類和硫脲類藥物均可能引起白細胞減少或粒細胞缺乏、肝功能損傷、血管炎和致畸等不良反應 / 事件。與此同時，為更好地指導臨床用藥選擇，學者們進行了系列的研究比較兩個藥物在安全性上的區(qū)別。
ATD 常用藥物為丙基硫氧嘧啶(PTU)和甲巰咪唑(MMI)�？偟膩碚f，ATD 治療是安全有效的，但其臨床不良反應亦較常見，一般程度較輕，如能及時停用 ATD 則能夠自行恢復。但 ATD 治療中亦可出現(xiàn)少見、嚴重的副作用，可能存在潛在致命的危險，故需引起臨床醫(yī)生的重視。近年來一些報道和綜述研究對有關(guān) ATD 的副作用有了更新的闡述，使我們對于 ATD 的不良反應有了新的認識，從而更好地指導我們的臨床實踐。
一、肝臟的毒性作用
ATD 引起的肝損害并不少見，但一般程度較輕，停用 ATD 后多能自行恢復。MMI 引起的肝損害多與藥物劑量相關(guān)，而 PTU 則與劑量無明顯相關(guān)關(guān)系肝損害可發(fā)生在服藥的任何階段，多見于用藥后 3 個月內(nèi)，最早可在服藥 1 天內(nèi)發(fā)生，最長者在 1 年后發(fā)生�？砂l(fā)生于任何年齡段，女性多見。
ATD 引起致命性肝損傷或肝衰竭極少見，但確實在治療中具有潛在致命性的嚴重不良反應，其肝毒性發(fā)生率顯著高于 MMI。PTU 誘發(fā)的肝炎或肝衰竭沒有劑量依賴關(guān)系，平均劑量為 426 mg/d，平均治療時間為 3.6 個月。其病因尚不清楚，可能與機體的異質(zhì)性反應有關(guān)。目前認為，藥物在肝臟進行生物轉(zhuǎn)換的過程中形成代謝活性物質(zhì)，并同各種肝臟蛋白質(zhì)結(jié)合，然后與半抗原修飾的蛋白發(fā)生免疫反應，造成肝臟損害。在 PTU 引起的肝炎，有證據(jù)證實免疫異常的存在，主要通過淋巴細胞對 PTU 的敏感性，亦可有自身抗體包括抗核抗體(ANA)陽性以及抗平滑肌抗體和抗線粒體抗體陽性。免疫反應的另一個特性是再次接觸同一藥物時會復發(fā)，而且發(fā)展更為快速。目前尚不知道肝臟靶抗原蛋白的性質(zhì)以及發(fā)生肝炎的危險因素，但是，較為明確的是肝臟損害是繼發(fā)性損傷，易感因素也不明確，可能像其他藥物一樣，藥物代謝的基因變異及免疫反應起關(guān)鍵作用，但由于抗甲狀腺藥物引起的肝臟損害極少見，還沒有相關(guān)數(shù)據(jù)。臨床上，患者表現(xiàn)有肝炎的癥狀和體征：周身不適、厭食、右上腹痛和黃疸，一些患者還有皮疹、發(fā)熱和粒細胞缺乏癥或者粒細胞減少癥。實驗室檢查和肝細胞損傷相一致，轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和堿性磷酸酶顯著增高。肝臟活檢顯示肝細胞損傷，散在的或大片的壞死。有些病例伴有膽汁淤積和膽小管內(nèi)阻塞。動物實驗發(fā)現(xiàn)，PTU 抑制鼠肝細胞色素 P450 的生成，可能形成 PTU 活性代謝產(chǎn)物與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的大分子相互作用，引起肝細胞壞死。但目前尚未確定 PTU 或他巴唑的直接肝毒性的代謝產(chǎn)物。
他巴唑與 PTU 引起的潛在的致命性肝細胞損害顯著不同，他巴唑通常造成膽汁淤積性肝病，到目前為止還沒有致命性肝炎、肝衰竭的文獻報道。
藥物性肝損害的診斷通常采用排除法，用藥與肝損害的時序性進行診斷。亞臨床肝損害時患者多無相應癥狀，僅有肝功能輕度異常，持續(xù)時間較短，一般不需停藥，可減少劑量繼續(xù)治療，或加用保肝治療，但要密切觀察肝功能情況。如果肝損害顯著，則立即停藥。停藥后多數(shù)患者肝功能可以恢復。顯著肝損害發(fā)生率低，約為 0.5%~l%，患者常有相應癥狀，如厭食、惡心、嘔吐、右上腹痛伴黃疸等，實驗室檢查肝功能持續(xù)明顯異常，多為進行性加重，需要立即停藥并保肝治療。少數(shù)患者可能由于停藥太晚或肝損害過重，停藥后病情仍持續(xù)進展，最終死于肝衰竭。
二、對血液系統(tǒng)的毒性作用
ATD 可以導致對血液系統(tǒng)的損傷和毒性作用，包括白細胞減少、貧血、血小板減少，嚴重時出現(xiàn)粒細胞缺乏甚至骨髓嚴重抑制，從而導致再生障礙性貧血，危及生命。其機制尚未完全明確，目前認為主要與藥物對骨髓的毒性作用和免疫機制有關(guān)。引起藥物免疫性副作用的原因不甚清楚，可能與 Graves 病患者本身內(nèi)在的免疫缺陷有關(guān)。其次，ATD 及其代謝產(chǎn)物可作為半抗原，誘發(fā)機體產(chǎn)生自身抗體。實際上，出現(xiàn) ATD 免疫性副作用的患者體內(nèi)可檢出胰島素抗體、抗中性粒細胞抗體、抗粒細胞祖細胞抗體及抗胰高糖索抗體等。另外，PTU 的代謝產(chǎn)物可競爭 ATP 而抑制 DNA 合成。這種代謝產(chǎn)物一旦整合入 DNA 分子，則可引起免疫調(diào)節(jié)功能異常，產(chǎn)生免疫副作用。個體藥物代謝酶的遺傳缺陷可能是部分患者易發(fā)免疫性副作用的原因。
粒細胞缺乏(外周血中性粒細胞絕對計數(shù) <0.5×109/L)發(fā)生率約為 0.3%~0.6%，通常發(fā)生在 ATD 最初大劑量治療的 2~3 個月內(nèi)或再次用藥的 1~2 個月內(nèi)，但也可發(fā)生在服藥的任何時間。有人提倡定期監(jiān)測白細胞，若白細胞少于 2.5×109/L，中性粒細胞少于 1.0x 109/L 應考慮停藥，如果中性粒細胞在 1.0~1.5×109/L 之間，則需要非常嚴密的觀察。此外，需提醒患者在用藥過程中如果出現(xiàn)咽痛、發(fā)熱、全身不適等癥狀應迅速到醫(yī)院檢查。值得注意的是，有些患者初次使用 ATD 沒有影響白細胞數(shù)量，但甲亢復發(fā)再次用藥時，可以出現(xiàn)粒細胞缺乏。一旦發(fā)生粒細胞缺乏應立即停用抗甲狀腺藥物，并禁止使用其他抗甲狀腺藥物，采取消毒隔離措施，使用廣譜抗生素。與此同時，需要給予糖皮質(zhì)激素治療，這對大部分患者有明確療效。必要時，可皮下注射重組人粒細胞集落刺激因子(rhG—cSF)或重組人粒細胞 - 巨噬細胞集落刺激因子(rhGMcsF)，劑量 2~10ug·kg-1·d-1，白細胞恢復正常后即停用。后一治療措施可以單獨或者與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用。
值得注意的事，有些 ATD 誘發(fā)的粒細胞缺乏者可能并非緣于自身免疫，而與 ATD 的毒性有關(guān)，屬于劑量依賴性的不良反應，患者出現(xiàn)骨髓抑制現(xiàn)象，這部分患者對糖皮質(zhì)激素和集落刺激因子治療的反應較慢，往往需要更長的時間才可以將白細胞升到正常水平。
MMI 和 PTU 治療 Graves 病的對照研究中，PTU 發(fā)生的白細胞減少事件顯著高于 MMI。有報道指出，MMI 的副作用與劑量有關(guān)，而 PTU 則沒有明顯的劑量相關(guān)性。
三、抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)性肺小血管炎
PTU 可誘導產(chǎn)生 ANCA，多數(shù)患者無臨床表現(xiàn)，僅部分呈 ANCA 相關(guān)性小血管炎，有多系統(tǒng)受累表現(xiàn)，如發(fā)熱、肌肉關(guān)節(jié)疼痛及肺和腎損害，多見于中青年女性。大部分患者經(jīng)停用抗甲狀腺藥物及使用激素和免疫抑制劑治療后癥狀很快緩解，預后良好。極少數(shù)患者可發(fā)展為腎功能衰竭。故使用 PTU 前，應檢查尿常規(guī)，有條件者可常規(guī)檢查 ANCA 抗體。
國外報道初發(fā)未治療甲亢患者 ANCA 陽性率較低，服用 PTU 治療過程中 25% 出現(xiàn) ANCA 陽性。國內(nèi)郭曉惠等報道 66 例服 PTU 中 ANCA 陽性為 14 例(22.6%)，服他巴唑組 77 例無一例 ANCA 陽性。小血管炎主要以腎臟受累多見(新月體性腎炎)，導致嚴重蛋白尿和進行性腎功能損害。其他表現(xiàn)有發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、貧血、咳嗽、痰中帶血或咯血，呼吸衰竭。觀察到的病例中血管炎發(fā)生于服藥各個時期，且非劑量依賴性。目前認為，PTU 引起的 ANCA 相關(guān)小血管炎是多克隆免疫反應引起的自身免疫性疾病。目前已知的 PTU-ANCA 的靶抗原包括：髓過氧化物酶(肝 O)、蛋白酶 3(PR3)、乳鐵蛋白(LF)、人彈力蛋白酶(HLE)、殺菌 / 通透性增高蛋白(BPI)。在 ANCA 相關(guān)性血管炎中，中性粒細胞可介導血管內(nèi)皮細胞損傷。其一為 ANCA 可激活中性粒細胞，使其釋放細胞質(zhì)中的蛋白酶造成內(nèi)皮損傷，另可介導自由基產(chǎn)生而損傷血管內(nèi)皮。再者中性粒細胞胞漿中蛋白酶均具有直接的細胞毒性作用，可誘使多種細胞損傷、壞死或凋亡。
藥物引起小血管炎的臨床診斷：(1)非特異癥狀：發(fā)熱、乏力及體重下降等;(2)關(guān)節(jié)痛、肌肉痛;(3)皮膚損害：皮疹、皮膚潰瘍;(4)五官損害：口腔潰瘍、鞏膜炎、耳鳴耳聾、鼻炎;(5)單神經(jīng)炎。當應用抗甲狀腺藥物(PTU/MMI)后新出現(xiàn)以上臨床表現(xiàn) 5 條中的任意 3 條;或僅累及肺臟表現(xiàn)為咯血、呼吸衰竭;或僅累及腎臟表現(xiàn)為血尿、蛋白尿及腎功能受損，即診斷患者出現(xiàn) ANcA 相關(guān)小血管炎的臨床表現(xiàn)。
四、低血糖癥
ATD 可引起低血糖癥，又稱胰島素自身免疫綜合征(IAs)。本病由日本學者 Harital 在 1970 年首次報道。其臨床特征為自發(fā)性低血糖、高水平胰島素和高滴度的胰島素自身抗體(IAA)。多見于使用 MMI 者。其發(fā)生機制目前認為與遺傳免疫缺陷有關(guān)。
有研究發(fā)現(xiàn) 13 例甲亢應用 MMl 后發(fā)生 IAs 的患者有一個特殊的等位基因 HLA—BW62/Cw4/DR4。MMI 的化學結(jié)構(gòu)含有 SH 基，可與胰島素的 S—S 鍵結(jié)合，改變其空問結(jié)構(gòu)，觸發(fā)自身免疫反應，產(chǎn)生大量 IAA。血中大量 IAA 與胰島素結(jié)合后，通過某種機制又重新解離，與抗體結(jié)合的胰島素大量釋放導致低血糖的發(fā)生。在 IAS 發(fā)生后，停用 MMI 后數(shù)月內(nèi)該綜合征消失，必要時可加用糖皮質(zhì)激素。
五、肌肉損傷
有報道患者使用 ATD 治療期間漸次出現(xiàn)不同程度的肌肉、關(guān)節(jié)疼痛及肌酸磷酸激酶(cPK)增高，重者可出現(xiàn)肌肉痙攣抽搐，多見于使用 PTu 患者。肌痛多見于四肢肌群，血清 cPK 增高，多數(shù)為正常值 2 倍左右。予葡萄糖酸鈣靜脈注射或用鎮(zhèn)痛消炎藥對癥治療多不能奏效。其機制尚不明，可能與 ATD 抑制甲狀腺激素合成，甲狀腺激素水平下降過快有關(guān)。雖 FT3、FT4 正常，但肌肉組織中甲狀腺激素的急劇減少可引起骨骼肌中 cPK 逸出，同時可伴有肌肉疼痛或痙攣。另外，藥物對肌肉的直接作用或免疫抑制作用可能是參與肌肉損傷的因素。
發(fā)生肌肉損傷者可予 ATD 減量，并加用甲狀腺素制劑，并輔以果糖、肌苷、三磷酸腺苷及輔酶 A 等治療，癥狀可逐漸緩解并消失，CPK 可恢復正常。
六、經(jīng)典的變態(tài)反應性副作用
ATD 引起變態(tài)反應性副作用可表現(xiàn)為皮膚瘙癢、蕁麻疹、過敏性紅斑、藥物熱、急性壞死性牙齦炎等，嚴重者可引起肺血管炎、剝脫性皮炎，與藥物免疫性副作用有關(guān)。
七、消化道反應
患者使用 ATD 后部分可出現(xiàn)胃腸不適、輕度腹痛，極少數(shù)出現(xiàn)口腔異味、味覺減退等現(xiàn)象。
八、其他不良作用
ATD 其他少見的副作用有脫發(fā)、先天性表皮發(fā)育不良、甲狀腺腫大、皮膚不良反應、高丙種球蛋白血癥、動脈周圍炎、腎炎、肌炎和空洞性肺浸潤等，極少部分患者可出現(xiàn)低凝血酶原血癥或多動脈炎等。
九、PTU 與 MMI 不良反應的區(qū)別
一直以來，人們一直在研究 PTU 和 MMI 所致不良反應的異同，晚近的資料對這兩個藥物的安全性的比較有了一些較為明確和公認的結(jié)論。首先，MMI 的不良反應顯著低于 PTU，而且，前者的不良反應大多具有劑量依賴性的特征，而 PTU 的不良反應與藥物的劑量無顯著相關(guān)。Cooper 于 1999 年發(fā)表的研究結(jié)果表明，Graves 病患者采用 PTU 治療不良事件發(fā)生率顯著高與 MMI(PTU300mg：51.9%;MMI 15 mg：13.9%;MMl30 mg：30.0%)。
20 世紀 80 年代，針對這兩個藥物的肝毒性的比較開展了大量研究，均表明刑的肝毒性發(fā)生率顯著高于 MMI。20lO 年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)基于 1969 年至 2009 年間報告的重度肝損害病例數(shù)，得出以下結(jié)論：“與 MMI 相比，PTU 肝毒性更強。醫(yī)務人員應該對新確診的患者謹慎選擇初始治療藥物，如選擇 PTU 進行治療，應密切觀察患者肝損害的癥狀和體征，尤其是在用藥的前 6 個月。”并對 PTU 肝損害增加了黑框警告：“成人或兒科患者應用 PTU 可能增加嚴重肝損害風險，包括導致急性肝功能衰竭甚至死亡。”鑒于此，目前規(guī)定，患者應盡量首選 MMI，兒童、青少年患者尤然。至此，兩種藥物在肝毒性損害方面的比較塵埃落定。
2007 年，日本學者 Nakarnura 發(fā)表其研究數(shù)據(jù)，證實 PTU 發(fā)生的白細胞減少事件顯著高于 MMI。1984 年的一篇綜述回顧了既往抗甲狀腺藥物治療過程中報告的血管炎和狼瘡樣綜合征，發(fā)現(xiàn) PTU 相關(guān)的發(fā)生率高于 MMI。而且，如前所述，PTU 的 ANcA 陽性發(fā)生率顯著高于 MMI 這一觀點經(jīng) 2004 年北大醫(yī)院高瑩副教授的文章在中國人中亦得到證實。針對皮膚不良反應的比較，研究發(fā)現(xiàn) PTU 300 mg 發(fā)生的斑疹 / 蕁麻疹事件與 MMI30 mg 組相似，但是顯著高于 MMI 15 mg，這主要歸因于 MMI 的不良反應為劑量相關(guān)。
十、ATD 與妊娠、哺乳
MMI 不與血漿蛋白結(jié)合，屬脂溶性藥物，可以自由通過胎盤與乳房上皮細胞進入乳汁中。相反，PTU 與血漿蛋白結(jié)合率高，且在生理 PH 下可以離子化，一般不通過胎盤與乳房上皮細胞進入乳汁，這些特性決定了 PTU 可以在孕婦和哺乳的女性中使用。
有研究報道，妊娠期使用 MMI 可能導致兒童智力功能減退，另外，MMI 還與可能發(fā)生的皮膚發(fā)育不全、食管或肛門閉鎖和鼻后孔閉鎖相關(guān)。但是，這些副作用發(fā)生率極低。因此，MMI 并非孕婦所絕對禁忌，可以作為治療妊娠合并 Graves 病的二線用藥。此外，也有關(guān)于 PTU 引起肛門閉鎖的個案報道。
因而我們推薦，妊娠患者使用 ATD 以 PTU 為首選，次選 MMI。一般而言，PTU 在 150mg/d 以下對胎兒比較安全，劑量在 200 mg 以上則有可能導致胎兒甲減與甲狀腺腫大。
MMI 的乳汁排泌量是 PTU 的 4~7 倍，所以，哺乳期治療甲亢，PTU 應當作為首選，并需監(jiān)測嬰兒的甲狀腺功能。
最新亦有文獻報道認為，使用 20 mg/d 以下劑量的 MMI 不會影響嬰兒的甲狀腺功能，故哺乳期使用 MMI 也是安全的，但同樣需定期監(jiān)測嬰兒的甲狀腺功能。
十一、ATD 在兒童中的使用
長期以來，ATD 一直是兒童期甲亢的一線用藥，甚至很多兒童長期接受 ATD 治療。兒童使用 ATD 治療甲亢的療程需要更長，停藥后的復發(fā)率高于成人。實踐證實，MMI 在兒童中的使用較 PTU 更為安全，故兒童 Graves 病的治療宜首選 MMI。
在 ATD 治療兒童甲亢的臨床過程中，由 PTU 引起的不良事件包括皮疹、白細胞減少、關(guān)節(jié)炎、脈管炎、肝損傷以及死亡等發(fā)生率顯著高于 MMI，且 PTU 的肝毒性更強，甚至引起嚴重的中毒性肝炎與肝衰竭，且與劑量無關(guān)。此外，有三例報道兒童由于服用 PTU 而引起脈管炎并導致腎衰竭。而 MMI 引起的不良反應則要少得多，且程度較輕，一般與劑量相關(guān)，未有肝衰竭的報道。
因此，目前認為，PTU 不應作為兒童甲亢的一線用藥，除非某些特殊情況，如 MMI 過敏、患者手術(shù)前準備或甲亢妊娠期可以使用 PTU。目前正在使用 PTU 的患兒應當建議停止使用，以防發(fā)生藥物性肝衰竭。如果患者使用 MMI 有毒性反應，且無手術(shù)及碘治療適應癥，而藥物治療為必須時，則可以考慮短期應用 PTU。但這種情況下，必須事先告知患兒及其家長使用 PTU 可能存在肝功能損傷甚至肝衰竭的風險。如果患兒在應用 PTU 過程中出現(xiàn)疲乏、惡心、頭暈、發(fā)燒等現(xiàn)象，應立即停止使用 PTU，并檢查血細胞計數(shù)，肝功能等。
鑒于目前國內(nèi)尚無關(guān)于兒童使用 PTU 發(fā)生肝功能衰竭的報道，加之大部分中國醫(yī)生習慣于使用這類藥物，故一些專家依然提倡兒童甲亢患者首選 PTU。但是，我國沒有完善的藥物不良反應監(jiān)測和報告體系，更缺乏系統(tǒng)的前瞻性研究，因此，我們認為，中國宜遵循國際指南原則，對兒童甲亢以 MMI 為首選
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